Nosological structure and frequency of autosomal dominant spinocerebellar ataxias associated with nucleotide repeat expansions in Russia

Full Text

Введение

Болезни экспансий нуклеотидных повторов (БЭ) представляют собой широкий класс наследственных болезней, в основе этиопатогенеза которых лежит феномен патологического увеличения числа копий коротких тандемных повторов выше порогового значения [1]. С точки зрения молекулярно-генетических особенностей БЭ разделяют в зависимости от типа наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные), региона расположения экспансии в гене (расположение в экзоне, интроне, 5’-некодирующем регионе, 3’-некодирующем регионе), мотива повторов (три-, тетра-, пента- и гексануклеотидные повторы), а также при расположении экспансии в кодирующей области гена на полиглутаминовые, полиаланиновые и полиглициновые БЭ [2]. В настоящее время известно >50 БЭ, большинство из которых характеризуются поражением центральной нервной системы [2].

Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии (АДСЦА) – группа наследственных нейродегенеративных болезней, характеризующихся дегенерацией мозжечка с развитием соответствующей симптоматики, которая может сопровождаться рядом других специфических для отдельных АДСЦА проявлений: полинейропатией, атрофией сетчатки, дистонией, судорогами и т. д. Вариабельность фенотипа и возраста дебюта, как правило, не позволяет заподозрить конкретный тип АДСЦА на основании клинической картины, требуя обязательной верификации методом молекулярно-генетического тестирования. Распространенность заболеваний данной группы варьирует в зависимости от региона и типа АДСЦА и составляет 1–5 случаев на 100 тыс. населения [3]. К числу АДСЦА, ассоциированных с экспансией повторов (АДСЦА-Э), относятся по меньшей мере 12 типов: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 27B и 36, причем СЦА 1, 2, 3, 6, 7 и 17-го типов являются классическими полиглутаминовыми заболеваниями, обусловленными экспансией CAG-повторов [4]. АДСЦА занимают значительное место в клиническом спектре спиноцеребеллярных атаксий (СЦА). Согласно популяционным данным, примерно 30 % всех случаев СЦА являются наследственными, при этом >90 % наследственных атаксий обусловлены АДСЦА [5]. Из них около 61,0–61,5 % составляют АДСЦА-Э, что подчеркивает их ключевую роль в структуре наследственных атаксий с доминантным типом наследования [5, 6].

Полиглутаминовые АДСЦА характеризуются схожим профилем поражения центральной нервной системы, механизмы которого до сих пор до конца не изучены. Несмотря на то что при полиглутаминовых АДСЦА экспансии появляются в разных генах (ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, TBP), в основе патогенеза лежат 3 ключевых механизма:

1. Механизм приобретения белком дополнительной функции (gain of function), при котором экспансия усиливает или изменяет нормальную функцию белка [7, 8]. Трансляция полиглутаминового участка вызывает комплекс патологических изменений: митохондриальную дисфункцию, эксайтотоксичность, нарушения работы кальциевых каналов, митофагии и аксонального транспорта [1, 9–12], а также приводит к нарушению деградации неправильно свернутых белков, образованию цитотоксичных естественных антисмысловых транскриптов (NAT), формирующих РНК-очаги, и транскрипционным нарушениям [13–19].
2. Механизм снижения функции кодируемого белка (механизм “loss of function”), который описан для СЦА 1-го и 6-го типа [20–25].
3. Накопление белковых агрегатов, формирующихся из компонентов протеасом, цитоскелета, транскрипционных факторов и аберрантных белков вследствие изменений конформационных свойств и кросс-бета-олигомеризации последних, – характерный признак полиглутаминовых болезней [2, 26, 27]. Роль агрегатов остается дискуссионной: с одной стороны, они могут проявлять нейропротекторный эффект, секвестрируя токсичные олигомеры, с другой – нарушать ключевые клеточные процессы: транскрипцию, аксональный транспорт, глутаматергическую передачу и работу убиквитин-протеасомной системы [28–42].

Для типов АДСЦА с экспансией в нетранслируемых областях (5’-нетранслируемых областях, интронах или 3’-нетранслируемых областях) характерны такие механизмы, как мРНК-токсичность (связывание РНК-связывающих белков (CUGBP1, ETR3, MBNL) и развитие сплайсопатии) и RAN-трансляция с образованием токсичных белковых агрегатов [1, 29, 43–49]. Кроме того, экспансии, особенно в 5’-нетранслируемых областях, могут изменять экспрессию генов за счет метилирования и других эпигенетических изменений [50].

Для БЭ характерен ряд молекулярно-генетических особенностей [1, 51]. У многих БЭ тяжесть проявлений прямо коррелирует с количеством повторов, а возраст манифестации находится в обратной зависимости от размера экспансии. Такая корреляция характерна для АДСЦА 1, 2, 3, 6 и 7-го типа, что, вероятно, связано с повышением склонности аберрантных белков к формированию крупных белковых агрегатов при увеличении размера экспансии [7, 52, 53]. Пенетрантность и экспрессивность АДСЦА-Э зависят от размера экспансии и наличия прерываний в экспансионной последовательности [43–45]. Показано, что прерывания (например, вставки CAT в CAG-повторах) могут повышать стабильность аллеля и смещать порог патогенности [46–49]. Так, для СЦА 1-го типа классическим порогом манифестации считается наличие 39 CAG-повторов, однако при наличии прерывающих элементов атаксия может не проявиться даже при большем числе повторов [54]. Однако при СЦА 8-го типа, для которой характерна сниженная пенетрантность вне зависимости от количества повторов, прерывания, наоборот, увеличивают пенетрантность [55]. Данные результаты подчеркивают значение детального молекулярного анализа не только числа, но и состава повторов при интерпретации генетических данных и прогнозировании течения болезни.

Для АДСЦА, несмотря на наличие симптомов мозжечковой недостаточности, характерна крайне выраженная фенотипическая вариабельность и возраста манифестации болезни, а также скорости прогрессирования болезни, что делает невозможным определение типа АДСЦА только по клинической картине. Лишь применение методов генетического анализа позволяет определить тип СЦА у пациента.

Исследование встречаемости АДСЦА-Э в Российской Федерации является крайне актуальной неврологической задачей, что связано с возможными особенностями представленности отдельных АДСЦА в общей структуре данной группы болезней, особенностями корреляции числа повторов с манифестацией данных состояний и возможными региональными особенностями распределения различных типов АДСЦА. Проведенные оригинальные исследования посвящены проблемам АДСЦА на ограниченных выборках больных в российской популяции [56–61].

Цель исследования – анализ молекулярной структуры и частоты отдельных форм АДСЦА-Э в выборке российских пациентов с мозжечковыми атаксиями.

Материалы и методы

В исследовании участвовали 1272 пациента с направительным диагнозом мозжечковой атаксии, обследованные в период с января 2017 г. по ноябрь 2024 г. в лаборатории молекулярной диагностики научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова; 920 пациентов были обследованы на АДСЦА 1, 2, 3, 6 и 7-го типа, 243 пациента – на АДСЦА 8, 10, 12, 36 и 17-го типа. На все изучаемые в работе АДСЦА (1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17 и 36-го типа) были обследованы 147 пациентов.

Из 1272 пациентов пол был известен у 1206, а возраст – у 1033 (табл. 1).

 

Таблица 1. Эпидемиологические данные пациентов

Table 1. Epidemiological data of patients

Показатель Parameter		Значение Value
Пол, n Sex, n n = 1206	Мужской Male	576
	Женский Female	630
Возраст обращения в лабораторию, лет Age at referral to the laboratory, years n = 1033	Min	1
	Me	49
	Max	93
Примечание. Min – минимальный зарегистрированный возраст; Max – максимальный зарегистрированный возраст; Me – медиана. Note. Min – minimum recorded age; Max – maximum recorded age; Me – median.

 

Определение количества повторов в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1А, ATXN7, TBP, ATXN10, PPP2R2B, NOP56, ATXN8OS проводилось с помощью метода полимеразной цепной реакции с праймингом нуклеотидных повторов с использованием флуоресцирующих меток и последующим фрагментным анализом (генетический анализатор «Нанофор», Россия). Последовательность праймеров и условия реакции могут быть предоставлены по запросу. Для генов ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1А, ATXN7, TBP было проведено точное определение количества повторов. Для генов ATXN10, PPP2R2B, NOP56, ATXN8OS оценивалось наличие экспансии без точной оценки количества повторов. Последовательности праймеров, условия реакции и формулы расчета точного количества нуклеотидных повторов могут быть предоставлены по запросу. Результаты количества повторов для генов ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1А, ATXN7, TBP оценивались по критериям нормы (табл. 2) европейских рекомендаций по лечению и диагностике атаксий от 2016 г. [62].

 

Таблица 2. Критерии нормы для спиноцеребеллярных атаксий, связанных с экспансией повторов

Table 2. Reference criteria for spinocerebellar ataxias associated with repeat expansions

Тип СЦА / ген SCA type / gene	Количество повторов Number of repeats	Интерпретация Interpretation
СЦА1 / ATXN1 SCA1 / ATXN1	6–35	Норма Normal
	36–38	Промежуточные повторы. Увеличен риск развития у потомства Intermediate repeats. Increased risk of disease in offspring
	39–83	Диагноз подтвержден. Полная пенетрантность Diagnosis confirmed. Full penetrance
СЦА2 / ATXN2 SCA2 / ATXN2	14–26	Норма Normal
	27–32	Промежуточные повторы. Увеличен риск развития у потомства Intermediate repeats. Increased risk of disease in offspring
	33–500	Диагноз подтвержден Diagnosis confirmed
СЦА3 / ATXN3 SCA3 / ATXN3	12–44	Норма Normal
	45–59	Промежуточные повторы. Увеличен риск развития у потомства Intermediate repeats. Increased risk of disease in offspring
	>59	Диагноз подтвержден Diagnosis confirmed
СЦА6 / CACN1a SCA6 / CACNA1a	4–18	Норма Normal
	19	Промежуточные повторы Intermediate repeats
	20–33	Диагноз подтвержден Diagnosis confirmed
СЦА7 / ATXN7 SCA7 / ATXN7	3–27	Норма Normal
	28–33	Промежуточные повторы. Повышен риск развития у потомства Intermediate repeats. Increased risk of disease in offspring
	34–36	Диагноз подтвержден. Неполная пенетрантность, аномальная симптоматика Diagnosis confirmed. Reduced penetrance, atypical symptoms
	37–460	Диагноз подтвержден. Полная пенетрантность Diagnosis confirmed. Full penetrance
СЦА17 / TBP SCA17 / TBP	25–40	Норма Normal
	41–48	Диагноз подтвержден. Неполная пенетрантность Diagnosis confirmed. Reduced penetrance
	49–66	Диагноз подтвержден. Полная пенетрантность Diagnosis confirmed. Full penetrance
СЦА10 / ATXN10 SCA10 / ATXN10	8–32	Норма Normal
	33–799	Диагноз подтвержден. Неполная пенетрантность Diagnosis confirmed. Reduced penetrance
	800–4500	Диагноз подтвержден. Полная пенетрантность Diagnosis confirmed. Full penetrance
СЦА8 / ATXN8OS SCA8 / ATXN8OS	15–50	Норма Normal
	51–70	Промежуточные повторы с неизвестным клиническим значением Intermediate repeats of unknown clinical significance
	71–1300	Диагноз подтвержден. Неполная пенетрантность вне зависимости от размера экспансии Diagnosis confirmed. Reduced penetrance regardless of expansion size
СЦА 36 / NOP 56 SCA36 / NOP56	3–14	Норма Normal
	15–649	Промежуточные повторы с неизвестным клиническим значением Intermediate repeats of unknown clinical significance
	>650	Диагноз подтвержден. Полная пенетрантность Diagnosis confirmed. Full penetrance
СЦА12 / PPP2R2B SCA12 / PPP2R2B	4–32	Норма Normal
	33–42	Промежуточные повторы с неизвестным клиническим значением Intermediate repeats of unknown clinical significance
	43–78	Диагноз подтвержден. Полная пенетрантность Diagnosis confirmed. Full penetrance
Примечание. Здесь и в табл. 3 и 4: СЦА – спиноцеребеллярная атаксия. Note. Here and in the tables 3 and 4: SCA – spinocerebellar ataxia.

 

Для оценки возраста манифестации АДСЦА-Э рассчитывался непрямой параметр агрессивности данных заболеваний – возраст молекулярно-генетического подтверждения. Определение точного возраста манифестации болезни затруднено в связи с неспецифическими первичными проявлениями заболевания, а также с трудностями сбора анамнеза у данных пациентов. Молекулярно-генетическая диагностика является «золотым стандартом» подтверждения диагноза СЦА. Работ, посвященных оценке времени от манифестации до молекулярно-генетического диагноза АДСЦА, крайне мало [63], однако опыт исследований другого полиглутаминового экспансионного заболевания, болезни Гентингтона, подтверждает рациональность и объективность использования возраста молекулярно-генетического подтверждения как маркера агрессивности и тяжести СЦА [64, 65].

Статистическая обработка проведена с использованием программы GraphPad Prism 10 (GraphPad Software Inc., США). Статистически значимыми считались различия при p <0,05. Для расчета корреляции была использована формула корреляции Пирсона.

Результаты

Патологическая экспансия в 1 гене подтвердилась в 8 % (n = 102) случаев от общего числа обследованных больных. Также был выявлен 1 пациент с экспансией в 2 генах: ATXN1 и ATXN8 / ATXN8OS. Всего молекулярно-генетический диагноз СЦА подтвержден у 103 пациентов.

Чаще всего была диагностирована СЦА 1-го типа – 61,8 % всех подтвержденных случаев. Следующими по распространенности были СЦА 2-го типа (17,6 %), СЦА 3-го типа (5,9 %), СЦА 6-го типа (3,9 %). Другие типы встречались в единичных случаях. В исследованной выборке не выявлено АДСЦА 10 и 12-го типа (табл. 3).

 

Таблица 3. Эпидемиологическая характеристика разных типов спиноцеребеллярной атаксии

Table 3. Epidemiological characteristics of different spinocerebellar ataxia types

Тип СЦА SCA type	Число пациентов, n Number of patients, n	Число положительных случаев, n Number of positive cases, n	Доля положительных случаев, % Percentage of positive cases, %	Распределение типов СЦА, % (n = 102) Distribution of SCA types, % (n = 102)
СЦА1 SCA1	940	63	6,7	61,8
СЦА2 SCA2	937	18	1,9	17,6
СЦА3 SCA3	934	6	0,6	5,9
СЦА6 SCA6	937	4	0,4	3,9
СЦА7 SCA7	930	1	0,1	1,0
СЦА8 SCA8	251	6	2,4	5,9
СЦА10 SCA10	252	0	0	0
СЦА12 SCA12	247	0	0	0
СЦА36 SCA36	248	2	0,8	2,0
СЦА17 SCA17	447	2	0,4	2,0
Всего Total	1272	102	8	100

 

Была проведена оценка распределения размеров экспансионных аллелей для СЦА 1, 2, 3, 6, 7 и 17-го типа (рис. 1). При СЦА 1-го типа самым часто встречающимся является аллель с 46 CAG-повторами (11 %), который демонстрирует незначительное преобладание над другими аллельными вариантами. Частотное распределение аллелей при СЦА 2-го типа характеризуется явным превалированием аллеля с 39 CAG-повторами (29 %). При СЦА 3-го типа преобладает аллель с 73 CAG-повторами (60 %). У других форм АДСЦА не было выявлено превалирующего аллеля.

 

Рис. 1. Частотное распределение аллелей при спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (а), 2-го типа (б) и 3-го типа (в)

Fig. 1. Allele frequency distribution in spinocerebellar ataxia type 1 (а), spinocerebellar ataxia type 2 (б), and spinocerebellar ataxia type 3 (в)

 

Из группы с подтвержденными СЦА пол был известен для 98 обследуемых, а возраст обращения в лабораторию – для 83 (табл. 4).

 

Таблица 4. Демографические данные пациентов с подтвержденной спиноцеребеллярной атаксией

Table 4. Demographic data of patients with confirmed spinocerebellar ataxia

Тип СЦА SCA type	Пол, n Sex, n n = 98			Возраст обращения в лабораторию, лет Age at referral to the laboratory, years n = 83
	М	Ж F	N	Min	Me	Max
СЦА1 SCA1	22	41	63	9	42,5	75
СЦА2 SCA2	6	11	17	25	40,2	66
СЦА3 SCA3	0	3	3	17	34,8	55
СЦА6 SCA6	0	4	4	37	50,0	66
СЦА7 SCA7	1	0	1	24	24,0	24
СЦА8 SCA8	1	6	7	21	45,3	56
СЦА10 SCA10	0	0	0	Патологические варианты не выявлены No pathogenic variants detected
СЦА12 SCA12	0	0	0	Патологические варианты не выявлены No pathogenic variants detected
СЦА17 SCA17	2	0	2	47	47	47
СЦА36 SCA36	0	2	2	50	55	60
Примечание. М – мужчины; Ж – женщины; Min – минимальный зарегистрированный возраст; Max – максимальный зарегистрированный возраст; Me – медиана. Note. M – males; F – females; Min – minimum recorded age; Max – maximum recorded age; Me – median.

 

Был проведен корреляционный анализ связи между количеством повторов и возрастом обращения в лабораторию для аллелей при СЦА 1, 2 и 3-го типа. При исследовании связи между количеством CAG-повторов и возрастом обращения в лабораторию обнаружена статистически значимая обратная корреляция при СЦА 1-го типа (r = –0,683, p <0,0001) и СЦА 2-го типа (r = –0,8838, p <0,0001) (рис. 2).

 

Рис. 2. Корреляция возраста молекулярно-генетического подтверждения и количества CAG-повторов при спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (а) и 2-го типа (б)

Fig. 2. Correlation between the age at molecular genetic confirmation and the number of CAG repeats in spinocerebellar ataxia type 1 (a) and type 2 (б)

 

Обсуждение

Экспансионные заболевания представляют собой крайне гетерогенную группу наследственных состояний, которые чаще всего связаны с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы и развитием нейродегенеративных процессов. В свою очередь, АДСЦА относятся к широкой группе нейродегенеративных болезней, характеризующихся поражением мозжечка, при которых экспансии являются наиболее частой этиологической причиной развития патологического процесса. В последнее время возрос интерес к экспансионным заболеваниям и молекулярно-генетическим особенностям наследственных атаксий, с динамическими мутациями в частности.

Среди всех обследованных пациентов с симптомами мозжечковой атаксии общая распространенность исследованных АДСЦА-Э составила 8 %. В работе W. Y. Lee и соавт. (2003) распространенность АДСЦА-Э у пациентов с прогрессирующей мозжечковой атаксией (n = 253) составила 20,6 % [66]. В исследовании Y. Zhao и соавт. (2002) распространенность СЦА у пациентов (n = 204) составила 28,4 % [24]. Частота патологических аллелей в европейской популяции в работе S. L. Gardiner и соавт. (2019) составила 1,3 % [54]. Разница в зарегистрированной распространенности АДСЦА-Э между исследованиями может быть связана с гетерогенностью критериев формирования выборки и этнической спецификой популяций.

В данном исследовании был выявлен случай сосуществования СЦА 1-го и 8-го типа. Аналогичное описание пациента 56 лет, унаследовавшего экспансию в гене ATXN8OS от клинически бессимптомной матери, а экспансию ATXN1 – от отца с установленным диагнозом СЦА 1-го типа, представлено R. H. Roda и соавт. (2017) [67]. Течение болезни у пробанда соответствовало фенотипу СЦА1-го типа и не имело отличительных черт. Таким образом, СЦА 8-го типа из-за неполной пенетрантности может не оказывать значительного влияния на фенотип, и патогенность экспансии будет зависеть от наличия экспансий в других генах, что следует учитывать при генетическом консультировании. A. Sulek и соавт. (2003) описали несколько случаев сочетания СЦА 1-го и 8-го типа [68], при которых экспансия в гене ATXN8OS также не влияла на фенотип болезни. Y. Izumi и соавт. (2003) наблюдали сосуществование СЦА 6-го и 8-го типа и предположили, что экспансия в гене ATXN8OS может влиять на функцию гена CACNA1A, что приводит к развитию мозжечковой атаксии, особенно у гомозиготных пациентов [69]. Эти данные подчеркивают важность всестороннего молекулярно-генетического обследования при подозрении на АДСЦА-Э, особенно в случаях с нетипичной клинической картиной или вариабельным возрастом дебюта. Комплексный подход к молекулярной диагностике позволяет более точно установить клинически значимые мутации и уточнить прогноз заболевания.

Анализ структуры пациентов с подтвержденными АДСЦА-Э (n = 102) в настоящем исследовании показал значительное преобладание СЦА 1-го типа, на долю которой пришлось 61,8 % всех молекулярно-генетически подтвержденных случаев. На 2-м месте по частоте находилась СЦА 2-го типа (17,6 %), что соответствует результатам исследований, проведенных ранее [56, 60]. На 3-м месте в исследуемой выборке оказалась СЦА 8-го типа (5,9 %), что значительно превышает данные некоторых российских исследований. Согласно результатам E. P. Nuzhnyi и соавт. (2022), доля СЦА 8-го типа составляла лишь 1,5 % – 5-е место среди всех АДСЦА [60]. Высокая доля СЦА 8-го типа в настоящем исследовании может быть обусловлена географическим фактором – близостью Санкт-Петербурга к Финляндии, где, по данным V. Juvonen и соавт. (2000), СЦА 8-го типа составляет до 16 % всех случаев АДСЦА [70]. Следующими по частоте в исследуемой выборке являлись СЦА 3-го типа (5,9 %), 6-го типа (3,9 %), 17-го типа (2 %), 36-го типа (2 %) и 7-го типа (1 %). Результаты по СЦА 3, 7 и 17-го типа частично соответствуют данным, полученным S. A. Klyushnikov и соавт. (2022), согласно которым распространенность СЦА 3-го типа составила 8,03 %, СЦА 7-го типа – 0,73 %, СЦА 17-го типа – 4,38 % [56]. Однако полученные нами данные о распространенности СЦА 6-го типа и факт выявления случаев СЦА 36-го типа существенно расходятся с ранее опубликованными результатами, согласно которым частота СЦА 6-го типа в российской популяции не превышала 1 %, а случаи СЦА 36-го типа, по имеющимся данным литературы, являются одними из первых описанных на территории Российской Федерации. В исследовании Э. З. Мингазовой (2009), проведенном в Республике Башкортостан, доля СЦА 1-го типа составила 4,5 %, что существенно меньше полученных в данной работе результатов, доля СЦА 6-го типа – 9,1 %, а генетические формы СЦА 2, 3, 12, и 17-го типа не были обнаружены [71].

Структура АДСЦА-Э в российской популяции существенно отличается от таковой в странах Европы и Северной Америки. В соответствии с международными исследованиями СЦА 3-го типа, или болезнь Мачадо–Джозефа, считается самой распространенной формой, составляя 20–50 % всех случаев АДСЦА. Далее следуют СЦА 2-го и 6-го типа [72]. Однако относительная частота различных форм АДСЦА варьирует в зависимости от географического региона. Так, СЦА 3-го типа наиболее распространена в Португалии, особенно на Азорских островах (до 74 % всех семей с СЦА), где на острове Флориш заболеваемость достигает 1 случая на 239 человек [73]. СЦА 1-го типа занимает лидирующие позиции в Польше (68 % всех случаев), а также распространена в Южной Африке (41 %), Сербии (34 %), Италии (25 %) и Индии (22 %) [9]. Напротив, в Европе и Северной Америке доля СЦА 1-го типа значительно ниже – от 3 до 16 % [74]. СЦА 2-го типа преобладает в Мексике (43 %), Южной Корее (31 %), а также распространена в Индии, Италии и Испании (15–27 %), при этом крайне редко встречается в Японии (5 %) [75]. Распространенность СЦА 36-го типа составляет 1,9 % всех французских семей с СЦА и 1,5 % всех японских семей с СЦА, но данная форма отсутствует у пациентов из Германии [8]. Такая выраженная популяционная вариативность частоты различных форм АДСЦА может быть объяснена эффектом основателя, а также молекулярно-генетическими и этногеографическими особенностями отдельных регионов.

При анализе частотного распределения CAG-повторов при СЦА 1-го типа продемонстрировано преобладание 46-го аллеля. Полученные данные не согласуются с результатами, ранее представленными в европейских популяционных исследованиях. Так, в работе S. Nethisinghe и соавт. (2018) (британская когорта) наибольшую частоту имел аллель с 39 CAG-повторами, тогда как вторым по распространенности был аллель с 52 CAG-повторами [76]. Выявленные различия, вероятно, обусловлены эпидемиологическими особенностями выборок: возможно, средний возраст манифестации заболевания в британской когорте выше, что может объяснять преобладание аллелей с меньшим числом повторов. Возможны технические расхождения в методах определения числа CAG-повторов. Так, S. Nethisinghe и соавт. (2018) указывают потенциальную погрешность измерений в пределах ±7 повторов. При учете данной ошибки наиболее распространенный аллель британской выборки может соответствовать наиболее частому аллелю в настоящем исследовании (46 CAG-повторов). Такие расхождения могут быть обусловлены и молекулярно-генетическими особенностями различных популяций, в том числе российской. В исследовании D. Kumaran и соавт. (2014), проведенном на южноиндийской когорте, наиболее часто встречался аллель с 44 CAG-повторами [42], что согласуется с текущим исследованием.

При СЦА 2-го типа частотное распределение аллелей характеризуется преобладанием аллелей с 39 CAG-повторами. Данные результаты коррелируют с представленными ранее работами. Согласно исследованию S.-M. Pulst и соавт. (2005), наибольшую частоту имеют аллели с 37–39 CAG-повторами [25]. Данные P. Giunti и соавт. (1998), основанные на анализе 89 британских семей с фенотипом, характерным для СЦА 2-го типа, демонстрируют преобладание аллеля с 41 CAG-повтором [77]. Такая разница, вероятнее всего, связана с методом определения количества повторов и возможной погрешностью.

Для СЦА 3-го типа в настоящем исследовании наибольшая частота зафиксирована у аллелей с 73 CAG-повторами, что соответствует некоторым исследованиям. У бразильских пациентов португальского происхождения в исследовании G. Stevanin и соавт. (1995) наиболее распространенным оказался аллель с 74 повторами, а вторым по частоте – с 72 повторами [78]. В кубинской когорте в исследовании Y. González-Zaldívar и соавт. (2015) чаще всего встречался аллель с 68 CAG-повторами [79].

Кроме того, в ходе работы была подтверждена обратная корреляционная связь между возрастом молекулярно-генетического подтверждения и числом CAG-повторов. Для СЦА 1-го типа была выявлена сильная обратная корреляция (r = –0,683; p <0,0001), что согласуется с ранними данными, в частности с результатами L. P. Ranum и соавт. (1994) (r = –0,8145), а также S. Nethisinghe и соавт. (2018) (r = –0,7751) [76, 80]. L. G. Goldfarb и соавт. (2019), помимо корреляционных связей между возрастом начала болезни и размером экспансии, также установили, что с увеличением количества CAG-повторов увеличивается частота жизнеугрожающих симптомов, таких как дисфагия и атрофия скелетных мышц [58]. Обратная корреляция была установлена и для СЦА 2-го типа (r = –0,8838; p <0,0001), что подтверждается данными P. Giunti и соавт. (1998), а также результатами, полученными в исследовании S.-M. Pulst и соавт. (2005) [25, 77]. K. P. Figueroa и соавт. (2017) также установили, что помимо размера экспансии CAG-повтора на возраст манифестации болезни, по всей видимости, влияет наличие рецессивных модифицирующих аллелей [7]. Таким образом, полученные данные подтверждают наличие зависимости между тяжестью клинической картины и размером полиглутаминового участка. Это подчеркивает значение молекулярно-генетического анализа как инструмента прогнозирования тяжести заболевания.

Выводы

В данной работе была проанализирована крупная выборка пациентов с клиническими признаками СЦА, что позволило установить частоту различных типов АДСЦА-Э на территории Российской Федерации, включая редкие формы. Одним из первых на территории Российской Федерации был выявлен случай СЦА 36-го типа. АДСЦА-Э характеризуются значительным молекулярно-генетическим и клиническим разнообразием. Особый интерес представляет выявленная в данной работе сильная обратная корреляция между количеством CAG-повторов и возрастом обращения в лабораторию, что может служить косвенным маркером агрессивности заболевания. Кроме того, случай сочетания мутаций СЦА 1-го и 8-го типа у одного пациента демонстрирует сложность фенотипической картины при множественных экспансиях и подчеркивает важность комплексного молекулярно-генетического анализа как в диагностике, так и в оценке наследственного риска. Таким образом, результаты работы подчеркивают значимость молекулярно-генетического тестирования как ключевого инструмента в диагностике, стратификации и прогнозировании АДСЦА-Э, особенно в условиях их широкой генетической гетерогенности и ограниченной изученности в популяциях Российской Федерации.

About the authors

Elizaveta V. Vuta

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: vuta.elizaveta@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7386-7270

Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of Russia for Molecular Medicine

Russian Federation, 6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

V. D. Nazarov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: vuta.elizaveta@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9354-8790

Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of Russia for Molecular Medicine

Russian Federation, 6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

D. V. Sidorenko

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: vuta.elizaveta@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8503-0759

Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of Russia for Molecular Medicine

Russian Federation, 6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

D. Yu. Banina

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: vuta.elizaveta@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-1705-7674

Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of Russia for Molecular Medicine

Russian Federation, 6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

S. V. Lapin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: vuta.elizaveta@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4998-3699

Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of Russia for Molecular Medicine

Russian Federation, 6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

A. V. Mazing

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: vuta.elizaveta@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3055-6507

Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of Russia for Molecular Medicine

Russian Federation, 6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

References

Supplementary files