Kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome: case reports and literature review

Full Text

     Синдром Элерса–Данло (СЭД) – наследственная системная патология соединительной ткани с выраженным клинико-генетическим разнообразием. Основные общие симптомы СЭД – гипермобильность суставов, чрезмерная растяжимость кожи, ранимость кожи и других тканей. Среди клинико-генетических форм болезни – редкий и один из наиболее тяжелых кифосколиотический СЭД (кСЭД), в свою очередь, включающий две формы, обе аутосомно-рецессивные (АР): относительно более частый кСЭД-1 (OMIM #225400) и кСЭД-2 (OMIM #614557), связанные с генами PLOD1 и FKBP14 соответственно [1, 2]. В обоих генах есть частые патогенные варианты: дупликация экзонов 10–16 в гене PLOD1 и нонсенс-вариант c.362dupC (p.Glu122Argfs*7) в гене FKBP14. Кроме раннего прогрессирующего кифосколиоза особенность обеих форм – выраженная врожденная мышечная гипотония с задержкой моторного развития (ЗМР); при кСЭД-2 возможны другие симптомы врожденной миопатии и ранняя тугоухость. Редкость кСЭД и сходство с другой патологией, особенно с врожденными/ранними нервно-мышечными болезнями, затрудняют своевременную клиническую диагностику. Молекулярно-генетические методы позволяют установить диагноз, необходимый для ведения больных и генетической профилактики в их семьях. В ДНК-диагностике все шире используются методы высокопроизводительного параллельного секвенирования (ВПС): панельное ВПС, полноэкзомное севенирование (ПЭС), полногеномное секвенирование. Анализ молекулярно верифицированных клинических наблюдений имеет практическое значение для оптимизации диагностических алгоритмов и ведения пациентов с кСЭД.

Цель работы -  представить 4 клинических наблюдения кСЭД (два – кСЭД-1, два – кСЭД-2), верифицированные молекулярно-генетическими методами, и проанализировать диагностические трудности, связанные с фенотипическим сходством с нервно-мышечными заболеваниями и выбором оптимальных подходов к ДНК-диагностике.

Материалы и методы. Пациенты, 3 мальчика и девочка, – единственные больные в русских неинбредных семьях; возраст установления диагноза – от 4 мес. до 14 лет; получены очные или заочные катамнестические сведения.

Методы: клинико-генеалогический; молекулярно-генетические: секвенирование по Сэнгеру, анализ полиморфизма длин амплифицированных фрагментов (ПДАФ), панельное ВПС, ПЭС, биоинформатический анализ. 

Наблюдения

   Пациент 1. Семья обратилась по поводу болезни единственного ребенка 4 лет 8 мес. Жалобы (матери) на мышечную слабость, утомляемость, частые падения, трудность подъёма по лестнице, бега, прыжков, приседаний, прогрессирующую деформацию позвоночника. Беременность 1-я, протекала с угрозой прерывания в I и III триместрах, роды в 38 нед. путем кесарева сечения (тазовое предлежание, маловодие, преждевременное излитие околоплодных вод). При рождении масса тела (МТ) 2300 г (–2,2 SD), длина 48 см, оценка по шкале Апгар 7/8 б. Состояние расценивалось как среднетяжелое в связи с дыхательной недостаточностью, 7 дней находился в отделении интенсивной терапии. Выявлены двусторонний крипторхизм (оперирован в 3 и 4 года), дисплазия тазобедренных суставов (шинирование в 3–6 мес.), правосторонняя мышечная кривошея. Исключали хромосомную патологию: кариотип 46, XY (норма). С рождения наблюдалась генерализованная мышечная гипотония. Двигательное развитие было значительно задержано: держит голову с 6 мес., самостоятельно сидит с года, ходьба с поддержкой с 2 лет 6 мес., самостоятельная – с 3 лет; двигательные ограничения – с возраста начала ходьбы, не прогрессируют. С 2 лет формируется кифосколиоз. Эхо-КГ в 4 года: дисфункция створок митрального и трикуспидального клапанов, снижение сократительной способности миокарда, наличие дополнительных поперечных хорд левого желудочка. Офтальмолог: гиперметропический астигматизм.

Осмотр: высокий рост 121 см (+3 SD), МТ 23 кг, индекс МТ 15,71, умеренная макрокрания: окружность головы (ОГ) 53 см, широкое круглое лицо, голубые склеры, высокое нёбо, диспластичные ушные раковины; кифосколиоз с реберным горбом, крыловидные лопатки, килевидная деформация грудной клетки с боковым сдавлением, выраженная гипермобильность крупных и мелких суставов (9 баллов по 9-балльной шкале Бейтона), рекурвация локтевых и коленных суставов, тяжёлая плосковальгусная деформация стоп. В неврологическом статусе отмечены мышечная гипотония, снижение коленных и ахилловых рефлексов.     

    Была заподозрена врожденная мышечная дистрофия Ульриха/Бетлема. При ВПС с панелью «Нервно-мышечные заболевания», включающей также гены СЭД, в экзоне 3 гена PLOD1 найден ранее не описанный гетерозиготный вариант с277delG (p.Asp93Ilefs*22), приводящий к сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона, по совокупности данных, расцененный как вариант с неопределенной клинической значимостью.  Поскольку клиническая картина соответствовала кСЭД-1, а панельное ВПС не выявляет протяженные перестройки генов, дополнительно проведен поиск частого патогенного варианта PLOD1 – дупликации 10–16 экзонов: методом ПДАФ с праймерами из области границы дуплицированного фрагмента найдена дупликация в гетерозиготном состоянии. При анализе ДНК матери найдена та же дупликация в гетерозиготном состоянии; отец недоступен для генетического тестирования, но клинико-генетические данные достаточны для диагноза кСЭД-1.

   Мальчик повторно осмотрен в 12 лет. Отмечены высокий рост (169 см (+3 SD)), тонкая кожа, контурированная венозная сеть, множественные петехии и подкожные геморрагии, фолликулярный гиперкератоз наружной поверхности плеч, большой атрофический рубец в области коленного сустава (ушиб в 8 лет), морщинистость кожи ладоней; костно-суставные изменения прежние, кифосколиоз прогрессировал до IV ст., особенно с 7-8 лет (Рис. 1). Сохраняется мышечная гипотония, снижена сила конечностей (проксимальных отделов – 4 балла, дистальных – 3 балла), сухожильные рефлексы живые, походка обычная. 

   Заочные катамнестические сведения: в 13 лет при УЗИ брюшной полости, проведенном в связи с острыми болями в животе, найдены признаки аневризмы верхней брыжеечной артерии с возможной отслойкой внутренней оболочки; КТ-ангиография аорты и ее ветвей с контрастированием подтвердила наличие веретенообразной аневризмы артерии длиной 25 мм, шириной до 17 мм. Мальчик прооперирован. Эхо-КГ (предоперационная подготовка) без значимых изменений. От предлагаемого ортопедами хирургического лечения кифосколиоза мать воздерживается.

Рис.1

Фенотип пациента 1 в 12 лет. A-B - марфаноидный фенотип, килевидная деформация грудной клетки, кифосколиоз с левосторонним реберным горбом, крыловидные лопатки, арахнодактилия пальцев кистей и стоп,  плосковальгусные стопы. C –рентгенограмма грудопоясничного отдела позвоночника: сколиотическая деформация с выраженным кифотическим компонентом. D –Обширный атрофический рубец с зонами гипертрофии.

Figure 1.

Phenotype of Patient 1 at 12 years of age. A–B — Marfanoid habitus; pectus carinatum; kyphoscoliosis with a left-sided rib hump; winged scapulae; arachnodactyly of the fingers and toes; pes planovalgus. C — X-ray of the thoracolumbar spine: scoliotic deformity with a pronounced kyphotic component. D —Extensive atrophic scar with areas of hypertrophy.

 

   Пациент 2 в возрасте 4 мес. направлен ортопедом с предполагаемыми диагнозами: синдром Марфана? синдром Билса? синдром Лойса–Дитца? Родители, сестра и два полусибса от предыдущих браков матери здоровы. Беременность без осложнений, роды в срок, МТ при рождении 3300 г, рост 53 см, оценка по шкале Апгар 8/8 б. При рождении и в первые дни жизни отмечены  марфаноидный тип телосложения, расхождение венечного шва, скафоцефалическая форма черепа, пастозность лица, множественные бордово-синюшные петехии и экхимозы на лице, гематомы век, субконъюнктивальные кровоизлияния, правосторонняя мышечная кривошея, дополнительные кожные складки в области подмышек и шеи, укороченные ключицы, грудопоясничный кифоз, гипермобильность суставов, симптом щелчка в тазобедренных суставах, пяточно-вальгусная установка стоп; гипотрофия мышц плечевого пояса, генерализованная мышечная гипотония (больше в руках), ослабленная тракция за руки. Нейросонография: признаки внутрижелудочкового кровоизлияния с паренхиматозным компонентом; МРТ в 2 нед.: подострая гематома в области правой каудоталамической выемки. При этом состояние в периоде новорожденности и в раннем грудном возрасте было удовлетворительным.  Кариотип 46, XY. Эхо-КГ без патологии. ЭНМГ в 3 мес.: признаков поражения нервно-мышечного аппарата не найдено. В 2,5 мес. начал недолго держать голову, других двигательных навыков в 4 мес. не было; в психоэмоциональном развитии не отставал: реагировал на близких, интересовался игрушками, гулил.

     Осмотр: МТ 6,5 кг, рост 68 см (+2,04 SD), индекс МТ 14,06 (-2,54 SD); выступающий лоб, лобно-височные залысины, микрогнатия, мягкие ушные раковины, высокое нёбо, правосторонняя мышечная кривошея, гиперэластичная кожа, гипермобильность крупных и мелких суставов (8 баллов по шкале Бейтона), узкий плечевой пояс, удлинённая грудная клетка, длинные пальцы рук, симптом отведения первого пальца стоп по типу «курка», пяточно-вальгусная установка стоп; в неврологическом статусе: снижение сухожильных рефлексов. (Рис.2, А-С).

   Поскольку фенотип позволял предположить кСЭД-1, при ПЭС проведен прицельный поиск частой патогенной дупликации экзонов 10–16 в гене PLOD1: по избыточности покрытия целевых областей найден данный вариант в гомозиготном состоянии. При верификации «трио» методом ПДАФ гомозиготная дупликация подтверждена у ребенка, гетерозиготная – найдена у обоих родителей. Диагноз: кСЭД-1.

   В возрасте мальчика 8 мес. получены сведения от лечащего врача по месту жительства: МТ 8,3 кг, рост 73 см (+0,7 SD); голову по-прежнему удерживает непродолжительно, с 6 мес. переворачивается со спины на живот и обратно, самостоятельно не садится, будучи посаженным, сидит с «круглой» спиной (Рис.2D); есть лепетная речь. 

Рис.2

Фенотип пациента 2. A-C (4 мес.) - мышечная гипотония, дряблость кожи, марфаноидный фенотип, узкие плечи, удлинённая грудная клетка, череп долихоцефалической формы, выступающий лоб, микрогнатия, арахнодактилия кистей и стоп, гипермобильность пястно-фаланговых и лучезапястных суставов (B), голеностопных суставов (С). D (8 мес) – кифозированная спина.

Figure 2. Phenotype of Patient 2. A–C (4 months) — muscular hypotonia; skin laxity; marfanoid habitus; narrow shoulders; elongated thorax; dolichocephalic skull; prominent forehead; micrognathia; arachnodactyly of the hands and feet; hypermobility of the metacarpophalangeal and wrist joints (B), and ankle joints (C). D (8 months) — kyphotic posture (rounded back).

 

    Пациент 3. Семья обратилась по поводу выраженной костно-суставной патологии у сына 14 лет. Родители, брат 12 лет и сестра 4 лет здоровы.  Беременность с низким                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 расположением плаценты, угрозой прерывания, роды в срок, МТ при рождении 2800 г, рост 52 см, ОГ 34 см, оценка по шкале Апгар 6/7 б. После рождения – тяжёлое состояние, обусловленное гипоксическим поражением ЦНС, морфофункциональной незрелостью, нарушением микроциркуляции, гипотрофией II ст.  Имелись признаки дизэмбриогенеза: микрогнатия, расщелина мягкого нёба (оперирован в 1 год 10 мес.), крипторхизм; отмечены длинная шея, арахнодактилия, приведенный 1-й палец кистей, грудопоясничный кифоз, негрубая комбинированная деформация грудной клетки (килевидная с воронкообразным вдавлением грудины), дисплазия правого тазобедренного сустава, двусторонняя косолапость (консервативное лечение) пупочная грыжа. С первых недель жизни консультирован генетиками в ряде медицинских учреждений; кариотип 46, ХУ, другие лабораторные генетические исследования не проводились, клинически предполагали наследственную патологию (синдромы Фримена–Шелдона, вело-кардио-фациальный и др.), но диагноз не был установлен. С рождения была выраженная генерализованная мышечная гипотония, отставал в двигательном развитии: начал держать голову в 6–7 мес, садиться – после года, самостоятельно пошел в 2 года. ЭНМГ в 6 мес.: исключено нейрональное поражение, нельзя исключить мышечный уровень поражения. КФК в норме. В дальнейшем наблюдался разными специалистами, в основном ортопедом; оформлена инвалидность. Сколиоз прогрессировал, особенно с 7 лет, консервативное лечение (корсет Шено) было неэффективным. До 10 лет перенес несколько привычных вывихов плеча. Зрение, слух в норме. ЭНМГ в 14 лет: признаков поражения нервно-мышечного аппарата нет. Эхо-КГ в 13 лет без патологии. 

      Осмотр: умеренная низкорослость 148 см (-1,9 SD), отчасти обусловленная сколиозом, общая гипотрофия, длинные конечности, короткое туловище, грудопоясничный кифосколиоз IV cт., арахнодактилия кистей, выраженная гипермобильность крупных и мелких суставов (8 баллов по шкале Бейтона); бархатистая, избыточно растяжимая кожа (Рис. 3). В неврологическом статусе: назолалия, генерализованная мышечная гипотония, парезов нет, сухожильные рефлексы средней живости, походка обычная. С трудом справляется с физическими нагрузками: при подъёме на 2-й этаж усталость, одышка.

    По клинической картине предположен кСЭД-2. При прямом секвенировании гена FKBP14 найден частый патогенный вариант c.362dupC (p.Glu122Argfs*7) в гомозиготном состоянии, у родителей – в гетерозиготном, что подтвердило диагноз. 

   Заочные катамнестические сведения через 4 года: окончил 9 классов общеобразовательной школы на домашнем обучении. В 15 лет проведена хирургическая коррекция воронкообразной деформации грудной клетки, в 17 лет – хирургическая коррекция тяжелой кифосколиотической деформации позвоночника.  При Эхо-КГ в 17 лет впервые выявлен дефект межпредсердной перегородки 6,4 мм, не требующий хирургического лечения и не явившийся противопоказанием для ортопедической операции. Тогда же диагностировали остеопороз смешанной этиологии, получал остеогенон. МРТ мышц всего тела в 17 лет определила наличие диффузной гипотрофии мышц туловища, таза и бедер без признаков жировой инфильтрации.

Рис.3

Фенотип пациента 3 в 17 лет. А-B - грудопоясничный кифосколиоз, сочетанная деформация грудной клетки, укорочение туловища, длинные конечности, рекурвация коленных суставов, арахнодактилия кистей и стоп, сандалевидная щель, плосковальгусная установка стоп, шрамы на коже живота по типу келоидных рубцов. C – рентгенограмма позвоночного столба в прямой и боковой проекциях: S-образный грудопоясничный сколиоз IVст. D-E – гипермобильность суставов кисти.

Figure 3.

Phenotype of Patient 3 at 17 years of age. A–B — Thoracolumbar kyphoscoliosis; combined chest wall deformity; shortened trunk; long limbs; genu recurvatum; arachnodactyly of the hands and feet; sandal gap deformity; pes planovalgus; abdominal skin scars consistent with keloid-type scarring. C — Radiographs of the spine in anteroposterior and lateral projections: S-shaped thoracolumbar scoliosis, grade IV. D–E — Joint laxity of the hands.

    Пациент 4. Семья была направлена по поводу ЗМР у дочери 7 мес., подозрения на наследственную патологию. Родители и сестра 4 лет здоровы. Беременность и роды без осложнений, МТ при рождении 3600 г, рост 53 см, оценка по шкале Апгар 7/8 б. В первые дни жизни – синдром угнетения ЦНС, термолабильность, расстройства дыхания, выраженная мышечная гипотония; находилась в отделении интенсивной терапии, кормилась через зонд. В роддоме осмотрена генетиком, найдены множественные признаки дизэмбриогенеза: гипертелоризм, насечки на мочках ушей, стридор, правосторонняя мышечная кривошея, выступающий пупок, ульнарная девиация кистей («свисающие» кисти), врожденный подвывих правого бедра, косолапость слева, пяточная стопа справа, имелись подкожные и субконъюнктивальные кровоизлияния. При Эхо-КГ выявлены дефект межпредсердной перегородки и открытый артериальный проток, умеренное увеличение правых отделов сердца, утолщение створок легочной артерии. В дальнейшем сохранялись выраженная мышечная гипотония, значительно отставала в двигательном развитии; психоэмоциональное развитие соответствовало возрасту. При ЭНМГ не найдено четких признаков поражения периферического нервно-мышечного аппарата, но первично мышечное поражение полностью не исключено (тенденция к уменьшению средней ПДЕ). КФК в норме. Зрение, слух без изменений. До консультации в МГНЦ проведен ряд генетических исследований: кариотип 46, ХХ; при анализе экзона 7 гена SMN1 не найдена делеция в гомозиготном состоянии; лизосомные ферменты, включая альфа-глюкозидазу, связанную с болезнью Помпе, в норме.

     Осмотр: МТ 7 кг, рост 72 см (+2,01 SD). Двигательные навыки: при вертикализации неуверенно держит голову, лежа на животе, приподнимает голову, но не удерживает; лежа на спине активно двигает ручками и ножками; не садится, при присаживании – «круглая» спина; при вертикализации – симптом «вялых надплечий»; на ножки не опирается, шаговый рефлекс сохранен. Кроме указанных выше симптомов отмечены удлиненные пальцы, вдавление грудины, рекурвация крупных суставов, гипермобильность суставов кистей (8 баллов по шкале Бейтона), пупочная грыжа, в неврологическом статусе – снижение сухожильных и брюшных рефлексов. Назначены исследования метилирования района 15q11.2 на предмет синдрома Прадера–Вилли и числа копий генов SMN1 и SMN2; оба анализа не выявили патологии. В 9 мес. обследована стационарно.  К этому времени начала переворачиваться со спины на живот, других новых навыков не появилось. Данные ЭНМГ по-прежнему были сомнительны, КФК в норме, но МРТ мягких тканей бедра выявила жировую инволюцию широких мышц и задних групп мышц бедра. МРТ головного мозга без значимых изменений. Диагностирована врожденная миопатия (неуточненная).

    Повторная консультация в возрасте одного года: за прошедшее время стала увереннее держать голову, сама не садится, будучи посаженной, дольше сидит (с «круглой» спиной); речь – единичные слоги, выполняет простые инструкции, эмоции адекватны.

    При ВПС с панелью «Врожденные мышечные дистрофии», включающей также гены СЭД, в гене FKBP14 найден частый патогенный вариант c.362dupC (p.Glu122Argfs*7) в гомозиготном состоянии (как и у пациента 3). При верификации по Сэнгеру «трио» гомозиготный вариант подтвержден у ребенка, у родителей найден в гетерозиготном состоянии. Диагноз: кСЭД-2. 

   Девочка наблюдалась в динамике. В 1 год 6 мес: рост 80 см (SD -0,56), МТ 10 кг; сохраняется генерализованная мышечная гипотония, в двигательном развитии отстает с ограниченной положительной динамикой: хорошо держит голову, садится через бок, сидит без опоры с кифозированной спиной, ползает, встает у опоры. Вместе с тем наросла деформация грудной клетки, гипермобильность распространилась на другие суставы (9 баллов по шкале Бейтона) (Рис. 4, A-B). В 5 лет (Рис. 4С): рост 106 см, МТ 17 кг; развился тяжелый грудопоясничный сколиоз IV ст., усилилась воронкообразная деформация грудной клетки, гипермобильность затрагивает даже челюстные суставы. Двигательные навыки сформированы, но физическая активность ограничена из-за утомляемости, затруднена ходьба на носках и пятках. Таким образом, имеется типичная картина кСЭД-2 с непрогрессирующей миопатией.

     На момент консультирования родители наших пациентов по разным причинам не планировали деторождение, но информированы о генетическом риске (25%-м в той же супружеской паре, низком в новых браках и у будущего потомства детей), путях генетической профилактики при высоком риске. 

   

Рис.4

Фенотип пациентки 4. A-B (1 год 6 мес.) - мышечная гипотония, кифоз грудного отдела позвоночника. С (5 лет) – воронкообразная деформация грудной клетки, пупочная грыжа, варусная деформация голеней, сандалевидная щель, плосковальгусная установка стоп.

Figure 4.

Phenotype of Patient 4. A–B (1 year 6 months) — muscular hypotonia; thoracic kyphosis. C (5 years) — pectus excavatum; umbilical hernia; varus deformity of the lower legs; sandal gap deformity; pes planovalgus.

 

   ОБСУЖДЕНИЕ

   СЭД описан дерматологами: англичанином Эдуардом Элерсом (Edward Ehlers) в 1901 г. и французом Анри-Александром Данло (Henri-Alexander Danlos) в 1908 г.; в 1936 г. предложено название «синдром Элерса–Данло» (написание «Данлоса» ошибочно). С годами расширялись представления о разнообразии СЭД, вначале клиническом, с развитием молекулярной генетики – клинико-генетическом: в настоящее время скорее можно говорить о группе синдромов, сходных по части признаков. Последняя международная классификация 2017 г. [2] включает 13 клинико-генетических типов СЭД, большинство известных генов связаны с белками коллагена, некоторые – с другими белками соединительной ткани. Самым частым является «гипермобильный» СЭД, наследующийся аутосомно-доминантно, среди редких типов преобладают АР, как кСЭД. Классификация включает также деление СЭД на 7 групп по молекулярному патогенезу, две формы кСЭД составляют группу В: нарушения пространственной структуры и образования поперечных связей коллагена.

    Случаи с фенотипом кСЭД и АР наследованием описаны задолго до обнаружения причинных генов, в части из них обнаружили недостаточность гидроксилизина коллагена, измененное соотношение пиролидинов в моче; ранние работы суммированы в OMIM [1].  В 1993 г. у двух сибсов с кСЭД обнаружили дупликацию экзонов 10–16 в гене PLOD1 [3]. В 2000 г. в группе семей был найден ряд патогенных вариантов PLOD1, среди которых преобладала эта дупликация [4], тогда же провели дородовую ДНК-диагностику в семье [5].  Ген PLOD1 (Procollagen-Lysine, 2-Oxoglututarate 5-Dioxygenase) в локусе 1p36.22 кодирует лизил-гидроксилазу 1 – фермент, обеспечивающий гидроксилирование остатков лизина в α-цепях коллагена. Гидроксилизильные остатки служат местами присоединения углеводных фрагментов, обеспечивающих стабилизацию коллагеновых молекул, а также участвуют в формировании внутри- и межмолекулярных сшивок, которые придают фибриллам коллагена механическую прочность и устойчивость к растяжению. При недостаточности фермента уменьшается количество сшивок между его цепями, что приводит к снижению прочности тканей. В крупном гене (19 экзонов) зарегистрированы 74 патогенных и вероятно патогенных варианта [6], новый нонсенс-вариант p.Asp93Ilefs*22, найденный у пациента 1, дополняет это число. Частой является дупликация размером около 8,9 т.п.н., захватывающая экзоны 10–16, встречающаяся повсеместно в гомозиготном состоянии (как у пациента 2) или компаунд-гетерозиготном (как у пациента 1), – в среднем примерно в трети случаев [7]. Характер варианта надо учитывать при выборе метода ДНК-анализа: секвенирование по Сэнгеру и панельное ВПС не выявляют крупные перестройки генов, ПЭС ненадежно в этом отношении, полногеномное секвенирование не имеет таких ограничений.  

   Ген FKBP14 (FK506-Binding Protein 14) в локусе 17p14.3 идентифицирован при кСЭД в 2012 г. [8].  Кодируемый белок FKBP14 локализован в эндоплазматическом ретикулуме, он является пептидил-пролил-цис-транс-изомеразой, обеспечивает складывание (фолдинг) цепочек проколлагена и служит шапероном (проводником) коллагенов, в основном типов III, VI и X, поддерживая их структуру до завершения сборки. При нарушении функции гена коллагеновые волокна формируются аномальными. В гене, включающем 4 экзона, зарегистрировано 17 патогенных и вероятно патогенных вариантов [6]. Самый частый вариант, встречающийся у большинства больных, особенно в европейских популяциях, – c.362dupC (p.Glu122Argfs*7) в экзоне 3, ведущий к сдвигу рамки считывания и преждевременному обрыву трансляции. Этот вариант в гомозиготном состоянии был найден в 5 из 6 первых семей с кСЭД-2 [8] и неоднократно в дальнейшем – в основном гомозиготный [9–14], редко – компаунд-гетерозиготный с другим вариантом [15]. Гомозиготный частый вариант имели 5 пациентов НИКИ педиатрии и детской хирургии [16] и двое наших. 

   Оба гена ответственны только за кСЭД, другие связанные с ними фенотипы не найдены.              

   Клинический диагноз кСЭД ставится по ряду признаков: главных (major) и дополнительных, менее значимых (minor) [2]. Главными являются: 1. врожденная мышечная гипотония; 2. врожденный/ранний кифосколиоз; 3. генерализованная гипермобильность суставов с вывихами и подвывихами (особенно плечевых, тазобедренных, коленных). Дополнительные симптомы – избыточная растяжимость кожи; легкое появление синяков, разрывы/аневризмы артерий среднего калибра, остеопения/остеопороз, голубые склеры, пупочная или паховая грыжа, деформация грудной клетки, марфаноидное телосложение, эквиноварусная косолапость, нарушения рефракции (миопия или гиперметропия). Эти главные и дополнительные признаки – общие для двух типов кСЭД. При сходстве кСЭД-1 и кСЭД-2 они имеют некоторые различия, дополнительные отличительные признаки кСЭД-1 – ранимость кожи (легкое возникновение и плохое заживление кожных ран, образование атрофических рубцов), хрупкость/разрывы склеры и глазного яблока, микрокорнеа, лицевые черты дисморфогенеза, кСЭД-2 – тугоухость (нейросенсорная, кондуктивная или смешанная), мышечная атрофия, миопатия, фолликулярный гиперкератоз, дивертикул мочевого пузыря. Не все факультативные дополнительные симптомы специфичны для каждой кСЭД. Так, признаки дисморфогенеза, указанные как отличительный симптом кСЭД-1, описаны также при кСЭД-2 и имелись в обоих наших наблюдениях этой формы. Для клинического диагноза считают достаточным сочетание либо 1-го и 2-го главных симптомов, либо 3-го главного и 3 дополнительных из числа общих для двух типов или специфичных для каждого [2]; наши больные соответствуют этим диагностическим критериям.  Клинический диагноз требует обязательного молекулярно-генетического подтверждения. 

     Самым ранним симптомом является выраженная генерализованная мышечная гипотония, которая иногда проявляется уже внутриутробно гипокинезией плода. Новорожденные плохо сосут, может развиться дыхательная недостаточность, в дальнейшем – ЗМР, обычно с постепенной положительной динамикой.

     Стойкая гипотония сама по себе может насторожить в отношении нервно-мышечных болезней и проводить с ними дифференциальную диагностику, как было у наших больных 1 и 4. Кроме того, для части случаев кСЭД-2 характерны и другие признаки врожденной непрогрессирующей миопатии с нормальной или немного повышенной КФК. Из 7 больных – членов 6 семей, послуживших клиническим материалом для идентификации гена FKBP14, у всех отмечены мышечная гипотрофия и снижение силы до 3–4 б., у 3 легкое повышение КФК, ЭМГ-признаки миопатии – у 4, патоморфологические при мышечной биопсии – у всех, при МРТ мышц – у 2 из 3 обследованных [8]. Миопатия была вынесена авторами в название новой клинико-генетической формы кСЭД. В дальнейшем выяснилось, что миопатия при кСЭД-2 – не облигатный, но нередкий признак. В группе 17 больных из 15 семей она выявлена у 8 [9]. У 5 российских больных с кСЭД-2 кроме врожденной гипотонии и ЗМР наблюдались гипорефлексия и симптомы Говерса [16]. M. Colman и соавт. [12] описали 3 новых случая кСЭД-2 и суммировали их с 37 случаями, описанными в литературе. У 70% больных была мышечная слабость, регрессировавшая в динамике, у 13% - cтойкая, но не прогрессирующая. Из двух наших наблюдений кСЭД-2 непрогрессирующая миопатия с изменением мышц при МРТ имеется у пациентки 4. Если во всех этих случаях миопатия была нетяжелой, то 15-летняя больная с кСЭД-2 и МРТ-признаками миопатии никогда самостоятельно не ходила из-за выраженной мышечной слабости [10]. Обоснованное подозрение на нервно-мышечное заболевание может возникнуть и при кСЭД-1. У новорожденного c выраженной гипотонией и мышечной слабостью была резко повышена КФК, что указывало на врожденную мышечную дистрофию или патологию сердца, но ПЭС обнаружило гомозиготный вариант c.1095C>T (p.Gly365=) в гене PLOD1 [17]. При кСЭД-1 у взрослой больной c прогрессирующей слабостью ног выявлена полинейропатия [18], у подростка со стойкой генерализованной мышечной слабостью – миопатия и негрубая полинейропатия [19]. Мышечная гипотрофия и слабость могут быть вторичными, связанными с тяжелой костно-суставной патологией и гиподинамией (как у пациентов 1 и 4).        

     Отличительный признак кСЭД кифосколиоз выходит на первый план в клинической картине часто уже в раннем возрасте. С годами кифосколиоз, как правило, прогрессирующий, и вторичная деформация грудной клетки могут привести к рестриктивной болезни легких, повторным пневмониям, сердечной недостаточности [7, 20]. Многие описанные больные оперированы по поводу кифосколиоза [8–10, 14, 16, 18, 21], как пациент 3, некоторые – неоднократно. B. DeMessie и соавт. [14], обобщившие данные о лечении кифосколиоза при кСЭД, отмечают преимущества раннего хирургического вмешательства. Описан и неблагоприятный исход: в семейном случае кСЭД-2 брат пробанда умер в 9 лет во время операции [16].

   Снижение слуха найдено у 6 обследованных первых больных с FKBP14-связанным кСЭД и наряду с миопатией включено в его клиническое название [8]. В дальнейшем тугоухость (чаще нейросенсорная, реже кондуктивная или смешанная) была подтверждена как характерный факультативный признак этой формы, имеющийся в 65–68% случаев [9, 12]. Ее степень указана не во всех наблюдениях, в основном имеет место легкая/умеренная тугоухость, как у 3 из 5 российских больных [16]. Снижение слуха может проявиться с возрастом или оставаться легким, субклиническим [12]. У наших больных с кСЭД-2 слух на бытовом уровне не снижен, но не исследовался. 

      Очень серьезным проявлением кСЭД бывает поражение сосудов, вызванное изменениями их стенок. Сосудистая патология – отличительная особенность аутосомно-доминантного СЭД, выделенного по этому признаку и связанного с генами COL3A1 или COL1A1, но нередко встречается при других типах СЭД, особенно «классическом» и кСЭД [22]. Сосудистые осложнения различного характера и тяжести могут возникнуть в любом возрасте, начиная с периода новорожденности. Они более характерны для кСЭД-1: выраженная сосудистая патология отмечена в 25,3% случаев (n=93) кСЭД-1 и 12,5% (n=40) кСЭД-2 [12]. В одной из первых семей с кСЭД-2 больная умерла в 12 лет от разрыва аорты [8]. Тяжелые сосудистые нарушения были особенностью кСЭД-1 у девочки 17 лет и мальчика 13 лет из российских семей. У девочки с субарахноидальным и внутрижелудочковым кровоизлияниями в периоде новорожденности в 13 лет остро проявилась аневризма верхней брыжеечной артерии, потребовавшая резекции и протезирования. У мальчика в периоде новорожденности была церебральная ишемия II ст, в 12 лет возникли тромбоз и расслоение стенки верхней брыжеечной артерии, в 12,5 лет – разрыв аневризмы подколенной артерии, приведший к некрозу тканей голени и ампутации стопы по жизненным показаниям [23]. У 29-летней женщины с кСЭД-1 сосудистая патология проявлялась варикозом вен ног и повторными острыми эпизодами, вызванными тромбозом и расслоением аневризм периферических артерий [13]. У 41-летней больной с кСЭД-1 неоднократно происходили разрывы аневризм артерий среднего калибра; ее сестра с тем же фенотипом умерла в 9 лет от разрыва брюшной аорты [24]. У больной с диагностированным в 49 лет (!) кСЭД-2 неоднократно возникало расслоение сонных артерий [18]. У мальчика с кСЭД-2 расслоение аневризмы подвздошной артерии произошло уже в 6 лет [15]. Тяжелая артериальная патология осложняла течение кСЭД-1 у 10-летней девочки [25]. В инбредной семье с гомозиготной делецией экзона 2 PLOD1 двое из трех больных братьев имели сосудистые осложнения: у старшего в 13 лет произошел спонтанный разрыв аневризмы чревной артерии, у младшего в 10 лет выявлена быстро увеличивающаяся аневризма той же локализации, потребовавшая срочного хирургического вмешательства [26]. В другой инбредной семье у двух сестер на 2–3-й день жизни при УЗИ и МРТ мозга выявлены внутрижелудочковые кровоизлияния; в дальнейшем предполагали классический или сосудистый СЭД, но секвенирование соответствующих генов их не подтвердило, тогда как в гене PLOD1 найдена гомозиготная дупликация экзонов 10–16 [27]. Аневризма верхней брыжеечной артерии, требующая хирургического вмешательства (?), проявилась в 13 лет у больного 1 с кСЭД-1. Внутрижелудочковое кровоизлияние и подострая гематома мозга в периоде новорожденности были у мальчика 2 c той же формой. 

    У 3 из 5 детей с кСЭД-2, наблюдавшихся в НИКИ педиатрии и детской хирургии, обнаружен одно- или двусторонний нефроптоз [16].

    Патология зрения в наших наблюдения представлена гиперметропическим астигматизмом у пациента 1, у младших она может развиться позже. Тяжелыми глазными проявлениями кСЭД-1 бывают разрыв склеры или глазного яблока, но и нарушения рефракции могут вызвать серьезные осложнения, как у взрослой больной с выраженной миопией, приведшей к открытоугольной глаукоме [18].   

    Из признаков дисморфогенеза, требующих лечения, можно отметить расщелину неба, имевшуюся у пациента 3 и неоднократно описанную при кСЭД-2 [20]. Необычный симптом – отсутствие уздечки языка у ребенка с кСЭД-1 [28]. При кСЭД-2 описаны нетяжелые врожденные пороки сердца [16], как у пациентов 3 и 4.

   Продолжительность жизни при кСЭД может быть нормальной, есть описания взрослых больных, но в любом возрасте имеется риск жизнеугрожающих сосудистых осложнений, а в подростковом и взрослом – также легочных и сердечных [7, 20].

  Семейные случаи кСЭД относительно немногочисленны, в некоторых наряду с внутрисемейным сходством отмечены различия, как в корейской семье с кСЭД-1, где сестры 9 и 6 лет различались по возрасту появления и тяжести кифосколиоза [29].

     В зависимости от возраста больных и «набора» симптомов дифференциальную диагностику кСЭД проводят с широким кругом болезней: врожденными/ранними нервно-мышечными, рядом наследственных болезней обмена, характеризующихся выраженной мышечной гипотонией, другими типами СЭД, синдромом Марфана, редкими наследственными синдромами с поражением соединительной ткани (как синдромы Билса и Лойса–Дитца, предполагавшиеся у пациента 2). Среди нервно-мышечных болезней выделяют врожденную мышечную дистрофию Ульриха/Бетлема. Для АР формы Ульриха и заподозренной у пациента 1 менее тяжелой аутосомно-доминантной формы Бетлема, связанных с геном COL12A1, характерно сочетание гипермобильности мелких суставов и врожденной контрактуры крупных; они включены в классификацию СЭД как его миопатическая форма [2]. В раннем возрасте в связи с резкой мышечной гипотонией исключают спинальную амиотрофию 5q (пациент 4), что особенно важно для болезни, имеющей генную терапию; в настоящее время она входит в программу скрининга новорожденных.    

   Редкость кСЭД и наличие частых вариантов обоих генов, особенно FKBP14, затрудняют оценку гено-фенотипической взаимосвязи, но имеющиеся данные ее не подтверждают.   

   В наших и описанных в литературе наблюдениях кСЭД использовались разные методы ДНК-анализа, отражающие, с одной стороны, быстрое развитие молекулярной генетики, с другой – долабораторную диагностику. У российского больного с установленным в 3 года клиническим диагнозом кСЭД только в 10 лет стала возможной ограниченная ДНК-диагностика, проведенная в МГНЦ (2014 г.): методом ПДАФ найдена частая дупликация в гене PLOD1 [30]. У 5 больных, клинически обследованных в НИКИ педиатрии и детской хирургии и молекулярно-генетически в МГНЦ, предварительный диагноз кСЭД-2 подтвержден прямым секвенированием гена FKBP14 [16]. Тот же метод ДНК-анализа использован у пациента 3 с предполагаемым кСЭД-2.  В последнее время таргетная ДНК-диагностика вытесняется методами ВПС. Это происходит и в МГНЦ, но целенаправленный поиск частых вариантов PLOD1 и FKBP14 остается в арсенале лаборатории ДНК-диагностики. У девочки 4 с клиническим диагнозом «врожденная миопатия» панельное ВПС позволило диагностировать кСЭД-2, поскольку использованная панель включала гены СЭД. У больного 1 заподозрили врожденную мышечную дистрофию, но при панельном ВПС был найден только новый гетерозиготный нонсенс-вариант PLOD1; с учетом фенотипа находку расценили как диагностически значимую, дополнительно провели поиск частой дупликации методом ПДАФ и диагностировали кСЭД-1. У мальчика 2 частая дупликация PLOD1 в гомозиготном состоянии была обнаружен при ПЭС, но в этом случае ее искали целенаправленно. Метод далеко не всегда выявляет крупные перестройки генов. Так, у двух пациентов НИКИ педиатрии и детской хирургии с клиническим диагнозом СЭД «классического» или «классико-подобного» типов ПЭС не выявило значимых изменений, после чего провели полногеномное секвенирование, обнаружившее у обоих частую гомозиготную дупликацию в гене PLOD1 [23]. У новорожденного с еще не сформировавшимся фенотипом кСЭД для подтверждения патогенности гомозиготного варианта c.1095C>T  PLOD1, найденного при ПЭС, использовали функциональный анализ [17]. В случае с типичной картиной кСЭД у 7-летнего ребенка и найденным в гене PLOD1 гомозиготным вариантом c.1756-13C>A, патогенность которого в базах данных расценивалась как сомнительная, для ее доказательства применили самый современный мультиомиксный подход: сочетание методов из разных «-омик» (геномики, протеомики, транскриптомики и т.д) [31].

   Специфичного лечения кСЭД нет. В обследовании, наблюдении и лечении больных на разных этапах участвуют врачи многих специальностей: неонатологи, педиатры, ортопеды, неврологи, генетики, офтальмологи, сурдологи, кардиологи, хирурги, специалисты по ЛФК и физиотерапии. 

    Генетическое консультирование проводится как при других серьезных АР болезнях. 

    Заключение.  Кифосколиотический синдром Элерса–Данло - тяжелая АР патология соединительной ткани с ранней манифестацией и мультисистемными проявлениями. Для кСЭД-1 (ген PLOD1) и кСЭД-2 (ген FKBP14) ключевыми клиническими признаками являются врожденная мышечная гипотония с ЗМР, ранний прогрессирующий кифосколиоз и генерализованная гипермобильность суставов, что нередко приводит к ошибочному направлению диагностического поиска в сторону нервно-мышечных заболеваний. Представленные наблюдения подтверждают диагностическую значимость молекулярной верификации и необходимость выбора метода ДНК-анализа с учетом протяженных перестроек, включая частую дупликацию экзонов 10–16 PLOD1, а также распространенного варианта FKBP14 c.362dupC. Выявление сосудистого осложнения (аневризма верхней брыжеечной артерии) у подростка с кСЭД-1 подчеркивает необходимость регулярного мониторинга сосудистой системы и повышенной осторожности при хирургических вмешательствах. Ранняя диагностика кСЭД важна для своевременного междисциплинарного ведения больных и медико-генетического консультирования семей.

About the authors

G. E. Rudenskaya

Research Centre for Medical Genetics

Author for correspondence.
Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-8244-9367
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

T. V. Markova

Research Centre for Medical Genetics

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

D. O. Tashtanbaeva

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0009-0005-1406-0703
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

E. A. Melnik

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0001-5436-836X
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

E L. Dadali

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

I. V. Sharkova

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-5819-4835
1 Moskvorechye St., Moscow 115522

A. L. Chukhrova

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-5474-4713
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

M. S. Kazaryan

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0001-5793-710X
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

M. D. Orlova

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-3743-094X
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

O. P. Ryzhkova

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-1285-9093
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

O. A. Shchagina

Research Centre for Medical Genetics

Email: rudenskaya@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-4905-1303
Russian Federation, 1 Moskvorechye St., Moscow 115522

References

Supplementary files