Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press31710.17650/2222-8721-2019-9-1-83-91CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРClinical and genetic characteristics of the syndrome of contractures of the limbs and face, hypothony and psychomotor retardation (OMIM: 616 266), caused by mutations in the NALCN geneКлинико-генетические характеристики синдрома контрактур конечностей и лица, гипотонии и задержки психомоторного развития (OMIM:616 266), обусловленного мутациями в гене NALCNhttps://orcid.org/0000-0001-5871-8005BorovikovA. O.БоровиковА. О.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

Артем Олегович Боровиков

115478 Москва, ул. Москворечье, 1

borovikov33@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5819-4835SharkovaI. V.ШарковаИ. В.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-1285-9093RyzhkovaO. P.РыжковаО. П.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-5474-4713ChukhrovaA. L.ЧухроваА. Л.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-4905-1303SchaginaO. A.ЩагинаО. А.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-2672-6294MarkovaT. V.МарковаТ. В.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478, 

1 Ostrovityanova St., Moscow 117997

115478 Москва, ул. Москворечье, 1, 

117997 Москва, ул. Островитянова, 1

Research Center of Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр»Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России240420199183912404201924042019Copyright ©; 2019, Borovikov A.O., Sharkova I.V., Ryzhkova O.P., Chukhrova A.L., Schagina O.A., Markova T.V., Dadali E.L.Copyright ©; 2019, Боровиков А.О., Шаркова И.В., Рыжкова О.П., Чухрова А.Л., Щагина О.А., Маркова Т.В., Дадали Е.Л.2019Borovikov A.O., Sharkova I.V., Ryzhkova O.P., Chukhrova A.L., Schagina O.A., Markova T.V., Dadali E.L.Боровиков А.О., Шаркова И.В., Рыжкова О.П., Чухрова А.Л., Щагина О.А., Маркова Т.В., Дадали Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/317

A description of the clinical and genetic characteristics of the syndrome of congenital contractures of the limbs and face in combination with muscular hypotonia and psychomotor retardation of 2 patients from Russia is presented. As a result of full-exome DNA sequencing, 2 heterozygous missense mutations c 4355T C and c.3541C G were found in the NALCN gene, leading to amino acid substitutions at the functionally important center of the protein molecule. The effect of identified mutations in the NALCN gene on the function of its protein and approaches to the differential diagnosis of congenital contracture syndrome of the extremities and face in combination with muscular hypotonia and psychomotor retardation with monogenic variants of distal arthrogryposis with autosomal dominant type of inheritance are discussed.

Представлено описание клинико-генетических характеристик синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития 2 пациентов из России. В результате полноэкзомного секвенирования ДНК у пациентов обнаружены 2 гетерозиготные миссенс-мутации c.4355T>C и c.3541C>G в гене NALCN, приводящие к аминокислотным заменам в функционально значимом центре белковой молекулы. Обсуждается влияние выявленных мутаций в гене NALCN на функцию его белка и подходы к дифференциальной диагностике синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития с моногенными вариантами дистальных артрогрипозов с аутосомно-доминантным типом наследования.

syndrome of congenital contractures of the limbs and face in combination with muscular hypotonia and psychomotor retardationautosomal dominant type of inheritanceNALCN geneсиндром врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развитияаутосомно-доминантный тип наследованияген NALCNChong, J.X., McMillin M.J., Shively K.M. et al. De novo mutations in NALCN cause a syndrome characterized by congenital contractures of the limbs and face, hypotonia, and developmental delay. Am J Hum Genet 2015;96(3):462–73. PMID: 25683120. DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.01.003.Karakaya M., Heller R., Kunde V. et al. Novel mutations in the nonselective sodium leak channel (NALCN) lead to distal arthrogryposis with increased muscle tone. Neuropediatrics 2016;47(4):273–7. PMID: 27214504. DOI: 10.1055/s-0036-1584084.Koroglu C., Seven M., Tolun A. Recessive truncating NALCN mutation in infantile neuroaxonal dystrophy with facial dysmorphism. J Med Genet 2013;50(8):515–20. PMID: 23749988. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101634.Lee J.H., Cribbs L.L., Perez-Reyes E. Cloning of a novel four repeat protein related to voltage-gated sodium and calcium channels. FEBS Lett 1999; 445(2-3):231–6. PMID: 10094463. DOI: 10.1016/s0014-5793(99)00082-4.Lu B., Zhang Q., Wang H. et al. Extracellular calcium controls background current and neuronal excitability via an UNC79-UNC80-NALCN cation channel complex. Neuron 2010;68(3):488–99. PMID: 21040849. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.09.014.Vivero M., Cho M.T., Begtrup A. et al. Additional de novo missense genetic variants in NALCN associated with CLIFAHDD syndrome. Clin Genet 2017;91(6):929–31. PMID: 28133733. DOI: 10.1111/cge.12899.Monies D., Abouelhoda M., AlSayed M. et al. The landscape of genetic diseases in Saudi Arabia based on the first 1000 diagnostic panels and exomes. Hum Genet 2017;136(8):921–39. PMID: 28600779. DOI: 10.1007/s00439-017-1821-8.Bramswig N.C., Bertoli-Avella A.M., Albrecht B. et al. Genetic variants in components of the NALCN-UNC80- UNC79 ion channel complex cause a broad clinical phenotype (NALCN channelopathies). Hum Genet 2018;137(9):753–68. PMID: 30167850. DOI: 10.1007/s00439-018-1929-5.Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Proxorchuk et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants. Medicinskaya Genetika = Medical Genetics 2017;16(7):4–17. (In Russ.).Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования. Медицинская генетика 2017;16(7):4–17.Aoyagi K., Rossignol E., Hamdan F.F. et al. A gain-of-function mutation in NALCN in a child with intellectual disability, ataxia, and arthrogryposis. Hum Mutat 2015;36(8):753–7. PMID: 25864427. DOI: 10.1002/humu.22797.Takenouchi T., Inaba M., Uehara T. et al. Biallelic mutations in NALCN: Expanding the genotypic and phenotypic spectra of IHPRF1. Am J Med Genet A 2018;176(2):431–7. PMID: 29168298. DOI: 10.1002/ajmg.a.38543.Gilon P., Rorsman P. NALCN: a regulated leak channel. EMBO Rep 2009;10(9):963–4. PMID: 19662077. DOI: 10.1038/embor.2009.185.Sivaraman I., Friedman N.R., Prayson R.A. Muscle biopsy findings in a child with NALCN gene mutation. J Clin Neurosci 2016;34:222–3. PMID: 27473021. DOI: 10.1016/j.jocn.2016.06.018.Campbell J., FitzPatrick D.R., Azam T. et al. NALCN Dysfunction as a cause of disordered respiratory rhythm with central apnea. Pediatrics 2018;141(Suppl 5):S485–90. PMID: 29610177. DOI: 10.1542/peds.2017-0026.Shi Y., Abe C., Holloway B.B. et al. Nalcn is a “leak” sodium channel that regulates excitability of brainstem chemosensory neurons and breathing. J Neurosci 2016;36(31):8174–87. PMID: 27488637. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1096-16.2016.Souza R.P., Rosa D.V., Romano-Silva M.A. et al. Lack of association of NALCN genetic variants with schizophrenia. Psychiatry Res 2011;185(3):450–2. PMID: 20674038. DOI: 10.1016/j.psychres.2010.07.009.