Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press32410.17650/2222-8721-2019-9-2-30-36ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯClinical and genetic characteristics of ponto-cerebellar hypoplasia caused by mutations in the TSEN54 gene (OMIM: 277470)Клинико-генетические характеристики понтоцеребеллярной гипоплазии, обусловленной мутациями в гене TSEN54 (OMIM: 277470)https://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. I.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478, Russia

1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia

Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

https://orcid.org/0000-0002-9092-6581AkimovaI. A.АкимоваИ. А.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1

akimova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7041-045XSemenovaN. A.СеменоваН. А.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1

GusevaD. M.ГусеваД. М.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-4905-1303ShchaginaO. A.ЩагинаО. А.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-5474-4713ChukhrovaA. I.ЧухроваА. Л.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-0499-5167KanivetsI. V.КанивецИ. В.
Russian Federation

8A Podol’skoye Shosse, Moscow, 115093, Russia

Build. 1, 2 / 1 Barrikadnaya, Moscow, 125993. Russia

Россия, 115093, Москва, Подольское шоссе, 8А

Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1, стр. 1

https://orcid.org/0000-0002-3816-8031KorostelevS. A.КоростелевС. А.
Russian Federation

8A Podol’skoye Shosse, Moscow, 115093, Russia

Россия, 115093, Москва, Подольское шоссе, 8А

Research Center of Medical Genetics Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФБГНУ «Медико-генетический научный центр» Минздрава РоссииФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава РоссииResearch Center of Medical GeneticsResearch Center of Medical GeneticsФБГНУ «Медико-генетический научный центр» Минздрава РоссииResearch Center of Medical GeneticsФБГНУ «Медико-генетический научный центр» Минздрава РоссииGenomed LLC Russian medical Academy of continuous professional education, Ministry of Health of RussiaФБГНУ «Медико-генетический научный центр» Минздрава РоссииGenomed LLCООО «Геномед»ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России140720199230361307201913072019Copyright ©; 2019, Dadali E.I., Akimova I.A., Semenova N.A., Guseva D.M., Shchagina O.A., Chukhrova A.I., Kanivets I.V., Korostelev S.A.Copyright ©; 2019, Дадали Е.Л., Акимова И.А., Семенова Н.А., Гусева Д.М., Щагина О.А., Чухрова А.Л., Канивец И.В., Коростелев С.А.2019Dadali E.I., Akimova I.A., Semenova N.A., Guseva D.M., Shchagina O.A., Chukhrova A.I., Kanivets I.V., Korostelev S.A.Дадали Е.Л., Акимова И.А., Семенова Н.А., Гусева Д.М., Щагина О.А., Чухрова А.Л., Канивец И.В., Коростелев С.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/324

Introduction. The description of the clinical and genetic characteristics of eight patients with autosomal-recessive variant pontocerebellar hypoplasia due to mutations in the TSEN54 gene.

Purpose. Description of clinical and genetic characteristics of Russian patients with type 2A and type 4 of pontocerebellar hypoplasia.

Materials and methods. The diagnosis of pontocerebellar hypoplasia was established on the basis of the specific features of clinical manifestations and detection of mutations in the gene TSEN54 based on the analysis of the results of exome sequencing. 

Results. 8 patients with pontocerebellar hypoplasia caused by mutations in the TSEN54 gene were identified. 

Discussion. Based on the features of clinical manifestations and severity of the disease in 5 patients diagnosed pontocerebellar hypoplasia type 2A, and in 3 patients – type 4. In patients with type 2A of pontocerebellar hypoplasia discovered mutation c. 919G>T (p.Ala307Ser)  in a homozygous state. Patients with type 4 of pontocerebellar hypoplasia this mutation is detected in the compound heterozygous state with c.670_671delAA (p.Lys224fs) and c.1264C>T (p.Gln422fs).

Conclusion. The obtained results allow us to conclude that, as well as in European populations, the mutation c.919G>T (p. Ala307Ser) is a major in Russian patients with pontocerebellar hypoplasia 2A and 4 types, which account for about half of all cases of this disease group. The search for this mutation should be the first stage of molecular genetic diagnosis in patients with clinical and magnetic resonance signs of pontocerebellar hypoplasia.

Введение. Представлено описание клинико-генетических характеристик 8 больных с аутосомно-рецессивным вариантом понтоцеребеллярных гипоплазий, обусловленных мутациями в гене TSEN54.Цель исследования – описание клинико-генетических характеристик российских больных с понтоцеребеллярной гипоплазией 2А и 4 типа.Материалы и методы. Диагноз понтоцеребеллярной гипоплазии устанавливался на основании особенностей клинических проявлений и обнаружения мутаций в гене ТSEN54 путем анализа результатов секвенирования экзома.Результаты. Выявлено 8 больных с понтоцеребеллярной гипоплазией, обусловленной мутациями в гене ТSEN54.Заключение. На основании особенностей клинических проявлений и тяжести течения заболевания у 5 больных диагностирована понтоцеребеллярная гипоплазия 2А типа, а у 3 больных – 4 типа. У больных с понтоцеребеллярной гипоплазией 2А типа обнаружена мутация с.919G>T (p.Ala307Ser) в гомозиготном состоянии. У больных с типом 4 эта мутация обнаружена в компаундгетерозиготном состоянии с мутациями c.670_671delAA (p.Lys224fs) и c.1264C>T (p.Gln422fs).Заключение. Полученные результаты позволяют сделать заключение, что, так же как и в европейских популяциях, мутация с.919G>T (p.Ala307Ser) является мажорной у российских больных с понтоцеребеллярной гипоплазией 2А и 4 типа, на долю которых приходится около половины всех случаев этой группы заболеваний. Поиск этой мутации должен быть первым этапом проведения молекулярно-генетической диагностики у больных с клиническими и магнитно-резонансными признаками понтоцеребеллярной гипоплазии.

pontocerebellar hypoplasiatsenopathymagnetic resonance imagingпонтоцеребеллярная гипоплазиятсенопатиимагнитно-резонансная томографияNamavar Y., Barth P.G., Kasher P.R. et al. Clinical, neuroradiological and genetic findings in pontocerebellar hypoplasia. Brain 2011;134(1):143–56. DOI: 10.1093/brain/awq287. PMID: 20952379.Battini R., D’Arrigo S., Cassandrini D. et al. Novel mutations in TSEN54 in pontocerebellar hypoplasia type 2. J Child Neurol 2014;29(4):520–5. DOI: 10.1177/0883073812470002. PMID: 23307886.Bierhals T., Korenke G.C., Uyanik G., Kutsche K. Pontocerebellar hypoplasia type 2 TSEN2: rewiew of the literature and two novel mutations. Eur J Med Genet 2013;56:325–30. DOI: 10.1016/j.ejmg.2013.03.009. PMID: 23562994.Cassandrini D., Biancheri R., Tessa A. et al. Pontocerebellar hypoplasia: clinical, pathologic, and genetic studies. Neurology 2010;75:1459–64. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181f88173. PMID: 20956791.Namavar Y., Barth P.G., Poll-The B.T., Baas F. Classification, diagnosis and potential mechanisms in Pontocerebellar Hypoplasia. Orphanet J Rare Dis 2011;6:50. DOI: 10.1186/1750-1172-6-50. PMID: 21749694.Namavar Y., Chitayat D., Barth P.G. et al. TSEN54 mutations cause pontocerebellar hypoplasia type 5. Eur J Hum Genet 2011;19(6):724–6. DOI: 10.1038/ejhg.2011.8. PMID: 21368912.Namavar Y., Chitayat D., Barth P.G. et al. TSEN54 mutations cause pontocerebellar hypoplasia type 5. Eur J Hum Genet 2011;19(6):724–6. DOI: 10.1038/ejhg.2011.8. PMID: 21368912.Sánchez-Albisua I., Frölich S., Barth P.G. et al. Natural course of pontocerebellar hypoplasia type 2A. Orphanet J Rare Dis 2014;9(1):70. DOI: 10.1186/1750-1172-9-70. PMID: 24886362.Brun R. Zur kenntnis der bildungsfehler des kleinhirns. Epikritische bemerkungenBrun R. Zur kenntnis der bildungsfehler des kleinhirns. Epikritische bemerkungen zur entwicklungspathologie, morphologie und klinik der umschriebenen entwicklungshemmungen des neozerebellums. Schweiz. Arch Neurol Psychiatr 1917;1:48–105.zur entwicklungspathologie, morphologie und klinik der umschriebenen entwicklungshemmungen des neozerebellums. Schweiz. Arch Neurol Psychiatr 1917;1:48–105.Koster S., Case I. Two cases of hypoplasia pontocerebellaris. Acta Psychiatr Scand 1926;1:47–83. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1926.tb05648.x.Koster S., Case I. Two cases of hypoplasia pontocerebellaris. Acta Psychiatr Scand 1926;1:47–83. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1926.tb05648.x.Van Dijk T., Baas F., Barth P.G et al. What’s new in pontocerebellar hypoplasia? An update on genes and subtypes. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018;13:92. DOI: 10.1186/s13023-018-0826-2. PMID: 29903031.Van Dijk T., Baas F., Barth P.G et al. What’s new in pontocerebellar hypoplasia? An update on genes and subtypes. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018;13:92. DOI: 10.1186/s13023-018-0826-2. PMID: 29903031.Budde B.S., Namavar Y., Barth P.G. et al. tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia. Nature Genet 2008;40:1113–8. DOI: 10.1038/ng.204.PMID: 18711368.Budde B.S., Namavar Y., Barth P.G. et al. tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia. Nature Genet 2008;40:1113–8. DOI: 10.1038/ng.204.PMID: 18711368.Paushkin S.V., Patel M., Furia B.S. et al. Identification of a human endonuclease complex reveals a link between tRNA splicing and pre-mRNA 3-prime end formation. Cell 2004;117:311–21. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00342-3. PMID: 15109492.Paushkin S.V., Patel M., Furia B.S. et al. Identification of a human endonuclease complex reveals a link between tRNA splicing and pre-mRNA 3-prime end formation. Cell 2004;117:311–21. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00342-3. PMID: 15109492.Donis K.C., Mattos E.P., Silva A.A. et al. Infantile spinocerebellar ataxia type 7: case report and a review of the literature. J Neurol Sci 2015;354(1–2):118–21. DOI: 10.1016/j.jns.2015.04.04.Donis K.C., Mattos E.P., Silva A.A. et al. Infantile spinocerebellar ataxia type 7: case report and a review of the literature. J Neurol Sci 2015;354(1–2):118–21. DOI: 10.1016/j.jns.2015.04.04.Singh A., Faruq M., Mukerji M. et al. Infantile onset spinocerebellar ataxia 2 (SCA2): a clinical report with review of previous cases. J Child Neurol 2014;29(1):139–44. DOI: 10.1177/0883073813509015. PMID: 24300164.Singh A., Faruq M., Mukerji M. et al. Infantile onset spinocerebellar ataxia 2 (SCA2): a clinical report with review of previous cases. J Child Neurol 2014;29(1):139–44. DOI: 10.1177/0883073813509015. PMID: 24300164.Feraco P., Mirabelli-Badenier M., Severino M. et al. The shrunken, bright cerebellum: a characteristic MRI finding in congenital disorders of glycosylation type 1a. Am J Neuroradiol 2012;33(11): 2062–7. DOI: 10.3174/ajnr.A3151.Feraco P., Mirabelli-Badenier M., Severino M. et al. The shrunken, bright cerebellum: a characteristic MRI finding in congenital disorders of glycosylation type 1a. Am J Neuroradiol 2012;33(11): 2062–7. DOI: 10.3174/ajnr.A3151.Boltshauser E., Doherty D. Cerebellar hypoplasia: differential diagnosis and diagnostic approach. Am J Med Genet Med Genet 2014;166(2):211–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31398. PMID: 24839100.Boltshauser E., Doherty D. Cerebellar hypoplasia: differential diagnosis and diagnostic approach. Am J Med Genet Med Genet 2014;166(2):211–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31398. PMID: 24839100.Fry A.E., Cushion T.D., Pilz D.T. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2014;166(2):198–210. DOI: 10.1002/ajmg.c.31402. PMID: 24862549.Fry A.E., Cushion T.D., Pilz D.T. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2014;166(2):198–210. DOI: 10.1002/ajmg.c.31402. PMID: 24862549.Hong S.E., Shugart Y.Y., Huang D.T. et al. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet 2000;26(1):93–6. DOI: 10.1038/79246. PMID: 10973257Hong S.E., Shugart Y.Y., Huang D.T. et al. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet 2000;26(1):93–6. DOI: 10.1038/79246. PMID: 10973257