Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press34510.17650/2222-8721-2019-9-3-57-76CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРInfantile and early childhood onset of mitochondrial myopathy due to mutations in the TK2 gene with a phenotype of spinal muscular atrophy 5q: the first cases in RussiaМладенческая и детская форма митохондриальной миопатии с мутациями в гене ТК2 с фенотипом спинальной мышечной атрофии 5q: первые случаи в Россииhttps://orcid.org/0000-0002-8886-5222KurbatovS. A.КурбатовС. А.
Russian Federation

5a Lenina Sq., Voronezh 394018; Build. 2, 17 Krzhizhanovskogo St., Moscow 117258

Сергей Александрович Курбатов

394018 Воронеж, пл. Ленина, 5а; 117258 Москва, ул. Кржижановского, 17/2

kurbatov80@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3998-3609TsygankovaP. G.ЦыганковаП. Г.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

Лаборатория наследственных болезней обмена веществ

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-3812-0126MollaevaK. Yu.МоллаеваК. Ю.
Russian Federation

Department of Neurology

3 Pirogov St., Makhachkala 367000

Кафедра неврологии факультета ФПК и ППС

367000 Махачкала, ул. Пирогова, 3

https://orcid.org/0000-0002-6594-6126BychkovI. O.БычковИ. О.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

Лаборатория наследственных болезней обмена веществ

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

ItkisYu. S.ИткисЮ. С.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

Лаборатория наследственных болезней обмена веществ

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-0649-5062ZabnenkovaV. V.ЗабненковаВ. В.
Russian Federation

DNA diagnostics laboratory

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

Лаборатория ДНК-диагностики

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0001-7084-0572UmakhanovaZ. R.УмахановаЗ. Р.
Russian Federation

Department of Neurology

3 Pirogov St., Makhachkala 367000

Кафедра неврологии факультета ФПК и ППС

367000 Махачкала, ул. Пирогова, 3

https://orcid.org/0000-0002-6455-2862GeybatovaL. G.ГейбатоваЛ. Г.
Russian Federation

Department of Neurology

3 Pirogov St., Makhachkala 367000

Кафедра неврологии факультета ФПК и ППС

367000 Махачкала, ул. Пирогова, 3

ZakharovaE. Yu.ЗахароваЕ. Ю.
Russian Federation

1 Moskvorech’e St., Moscow 115478

Лаборатория наследственных болезней обмена веществ

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

Voronezh Regional Clinical Consulting and Diagnostic CenterАУЗ ВО Воронежский областной клинический консультативно-диагностический центрAssociation of Neuromuscular Disorders Specialists, Medical Center “Practical NeurologyРегиональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр Практическая неврологияHereditary metabolic diseases laboratory, Reseasrch Center of Medical GeneticsФГБНУ Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. БочковаDagestan State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииReseasrch Center of Medical GeneticsФГБНУ Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова201120199367762011201920112019Copyright ©; 2019, Kurbatov S.A., Tsygankova P.G., Mollaeva K.Y., Bychkov I.O., Itkis Y.S., Zabnenkova V.V., Umakhanova Z.R., Geybatova L.G., Zakharova E.Y.Copyright ©; 2019, Курбатов С.А., Цыганкова П.Г., Моллаева К.Ю., Бычков И.О., Иткис Ю.С., Забненкова В.В., Умаханова З.Р., Гейбатова Л.Г., Захарова Е.Ю.2019Kurbatov S.A., Tsygankova P.G., Mollaeva K.Y., Bychkov I.O., Itkis Y.S., Zabnenkova V.V., Umakhanova Z.R., Geybatova L.G., Zakharova E.Y.Курбатов С.А., Цыганкова П.Г., Моллаева К.Ю., Бычков И.О., Иткис Ю.С., Забненкова В.В., Умаханова З.Р., Гейбатова Л.Г., Захарова Е.Ю.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/345

Introduction. Mitochondrial myopathy with thymidine kinase 2 deficiency and spinal muscular atrophy 5q (SMA-5q) are two potentially curable hereditary diseases with different levels of damage to the neuromuscular system and etiology. Early childhood forms have a similar phenotype and are difficult for differential diagnosis.

The aim of the study — the description of the clinical and paraclinical characteristics of the mitochondrial myopathy with TK2 deficiency and informing health care specialists about the possibility of optimizing differential diagnosis.

Materials and methods. This study involved patients with a previously excluded by molecular genetic method a spinal muscular atrophy 5q diagnosis. Clinical and paraclinical descriptions are presented for 5 patients from 3 families. In addition, 96 patient samples were obtained from the archive of the Research Center for Medical Genetics. The diagnosis based on the clinical and paraclinical features of the disease and the detection of mutations in TK2 gene by sequencing of the NGS panel or TK2 gene directly.

Results. Eight patients with mitochondrial myopathy with TK2 from 5 unrelated families have been diagnosed. Three of them have been found retrospectively by analyze of 96 spinal muscular atrophy 5q negative samples.

Conclusions. Clinical and molecular genetic characteristics of mitochondrial myopathy with TK2 are presented. The feasibility of differential diagnosis of this rare myopathy with other neuromuscular diseases, including such frequent as spinal muscular atrophy 5q, is shown. The study revealed four previously undescribed mutations in the TK2 gene (c.169G>A (p.Gly57Ser), c.310C>T (p.Arg104Cys), c.338T>A (p.Val113Glu), c.655T>C(p.Trp219Arg)).

Введение. Митохондриальная миопатия с недостаточностью тимидинкиназы 2 (ТК2) и спинальная мышечная атрофия 5q — два потенциально курабельных наследственных заболевания с различным уровнем поражения нервно-мышечной системы и этиологией. Ранние детские формы имеют схожий фенотип, сложный для дифференциальной диагностики.

Цель исследования — описание клинико-параклинических характеристик митохондриальной миопатии с недостаточностью ТК2, информирование специалистов о возможности оптимизации дифференциальной диагностики.

Материалы и методы. Всем больным, включенным в обследование, предварительно по результатам молекулярных исследований был исключен диагноз «спинальная мышечная атрофия 5q». Клинико-параклинические описания представлены по 5 пациентам из 3 семей. От 96 пациентов представлен только биоматериал. Диагноз устанавливался на основании клинико-параклинических особенностей проявления заболевания и выявлением мутаций методами прямого секвенирования гена TK2 или с применением таргетных NGS-панелей.

Результаты. Диагностировано 8 больных c митохондриальной миопатией с недостаточностью ТК2 из 5неродственных семей, из них 3 больных — ретроспективно при скрининге 96 биообразцов.

Выводы. Приведена клиническая и молекулярно-генетическая характеристика митохондриальной миопатии с недостаточностью ТК2. Показана необходимость дифференциальной диагностики этой редкой патологии с другими нервно-мышечными заболеваниями, в том числе таким частым, как спинальная мышечная атрофия 5q. В результате исследования выявлены 4ранее не описанные мутации в гене TK2 (c.169G>A (p.Gly57Ser), c.310C>T(p.Arg104Cys), c.338T>A (p.Val113Glu), c.655T>C (p.Trp219Arg)).

thymidine kinase 2mitochondrial myopathyspinal muscular atrophymagnetic resonance imagingmtDNA depletionтимидинкиназа 2митохондриальная миопатияспинальная мышечная атрофиямагнитно-резонансная томографияистощение мтДНК1. Alberio S., Mineri R., Tiranti V., Zeviani M. Depletion of mtDNA: syndromes and genes. Mitochondrion 2007;7:6-12. PMID: 17280874. DOI: 10.1016/j.mito.2006.11.010.Alberio S., Mineri R., Tiranti V., Zeviani M. Depletion of mtDNA: syndromes and genes. Mitochondrion 2007;7:6-12. PMID: 17280874. DOI: 10.1016/j.mito.2006.11.010.2. Saada A., Shaag A., Mandel H. et al. Mutant mitochondrial thymidine kinase in mitochondrial DNA depletion myopathy. Nat Genet 2001;29:342-4. PMID: 11687801. DOI: 10.1038/ng751.Saada A., Shaag A., Mandel H. et al. Mutant mitochondrial thymidine kinase in mitochondrial DNA depletion myopathy. Nat Genet 2001;29:342-4. PMID: 11687801. DOI: 10.1038/ng751.3. Mancuso M., Filosto M., Bonilla E. et al. Mitochondrial myopathy of childhood associated with mitochondrial DNA depletion and a homozygous mutation (T77M) in the TK2 gene. Arch Neurol 2003;60:1007-9. DOI: 10.1001/archneur.60.7.1007.Mancuso M., Filosto M., Bonilla E. et al. Mitochondrial myopathy of childhood associated with mitochondrial DNA depletion and a homozygous mutation (T77M) in the TK2 gene. Arch Neurol 2003;60:1007-9. DOI: 10.1001/archneur.60.7.1007.4. Wang J., Kim E., Dai H. et al. Clinical and molecular spectrum of thymidine kinase 2-related mtDNA maintenance defect. Mol Genet Metab 2018;124(2):124—30. PMID: 29735374. DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.04.012.Wang J., Kim E., Dai H. et al. Clinical and molecular spectrum of thymidine kinase 2-related mtDNA maintenance defect. Mol Genet Metab 2018;124(2):124—30. PMID: 29735374. DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.04.012.5. Garone C., Taylor R., Nascimento A. et al. Retrospective natural history of thymidine kinase 2 deficiency. J Med Genet 2018;55(8):515—21. PMID: 29602790. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-105012.Garone C., Taylor R., Nascimento A. et al. Retrospective natural history of thymidine kinase 2 deficiency. J Med Genet 2018;55(8):515—21. PMID: 29602790. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-105012.6. Mercuri E., Finkel R., Muntoni F., et al. SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28(2):103—15. PMID: 29602790. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.11.005.Mercuri E., Finkel R., Muntoni F., et al. SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28(2):103—15. PMID: 29602790. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.11.005.7. Finkel R., Mercuri E., Meyer O. et al. SMA Care group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord 2018;28(3):197—207. PMID: 29305137. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.11.004.Finkel R., Mercuri E., Meyer O. et al. SMA Care group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord 2018;28(3):197—207. PMID: 29305137. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.11.004.8. Oskoui M., Davidzon G., Pascual J. et al. Clinical Spectrum of Mitochondrial DNA Depletion Due to Mutations in the Thymidine Kinase 2 Gene. Arch Neurol 2006;63(8):1122—6. PMID: 16908738. DOI: 10.1001/archneur.63.8.1122.Oskoui M., Davidzon G., Pascual J. et al. Clinical Spectrum of Mitochondrial DNA Depletion Due to Mutations in the Thymidine Kinase 2 Gene. Arch Neurol 2006;63(8):1122—6. PMID: 16908738. DOI: 10.1001/archneur.63.8.1122.9. Mendell J., Al-Zaidy S., Shell R., et al. Single-dose gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017;377:1713-22. PMID: 29091557. DOI: 10.1056/NEJMoa1706198.Mendell J., Al-Zaidy S., Shell R., et al. Single-dose gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017;377:1713-22. PMID: 29091557. DOI: 10.1056/NEJMoa1706198.10. Dominguez-Gonzalez C., Madruga-Garrido M., Mavillard F. et al. Deoxynucleoside therapy for thymidine kinase 2-deficient myopathy. Ann Neurol 2019;86(2):293-303. PMID: 31125140. DOI: 10.1002/ana.25506.Dominguez-Gonzalez C., Madruga-Garrido M., Mavillard F. et al. Deoxynucleoside therapy for thymidine kinase 2-deficient myopathy. Ann Neurol 2019;86(2):293-303. PMID: 31125140. DOI: 10.1002/ana.25506.11. Pena S., Iyengar R., Eshraghi R. et al. Gene therapy for neurological disorders: challenges and recent advancements J Drug Target 2019;11:1-18. PMID: 31195838. DOI: 10.1080/1061186X.2019.1630415.Pena S., Iyengar R., Eshraghi R. et al. Gene therapy for neurological disorders: challenges and recent advancements J Drug Target 2019;11:1-18. PMID: 31195838. DOI: 10.1080/1061186X.2019.1630415.12. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405—24. PMID: 25741868. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405—24. PMID: 25741868. DOI: 10.1038/gim.2015.30.13. Lopez-Gomez C., Levy R., Sanchez-Quintero M. et al. Deoxycytidine and deoxythymidine treatment for thymidine kinase 2 deficiency. Ann Neurol 2017;81(5):641 — 52. PMID: 28318037. DOI: 10.1002/ana.24922.Lopez-Gomez C., Levy R., Sanchez-Quintero M. et al. Deoxycytidine and deoxythymidine treatment for thymidine kinase 2 deficiency. Ann Neurol 2017;81(5):641 — 52. PMID: 28318037. DOI: 10.1002/ana.24922.14. Spinal muscular atrophy, type II; SMA2. URL: https://omim.org/entry/253550Spinal muscular atrophy, type II; SMA2. URL: https://omim.org/entry/25355015. Rudnik-Schoneborn S., Lutzenrath S., Borkowska J. et al. Analysis of creatine kinase activity in 504 patients with proximal spinal muscular atrophy types I—III from the point of view of progression and severity. European neurology 1998;39(3):154—62. PMID: 9605392. DOI:10.1159/000007926.Rudnik-Schoneborn S., Lutzenrath S., Borkowska J. et al. Analysis of creatine kinase activity in 504 patients with proximal spinal muscular atrophy types I—III from the point of view of progression and severity. European neurology 1998;39(3):154—62. PMID: 9605392. DOI:10.1159/000007926.16. Dominguez-Gonzalez C., Hernandez-Lain A., Rivas E. et al. Late-onset thymidine kinase 2 deficiency: a review of 18 cases. Orphanet J Rare Dis 2019;14(1):100. PMID: 31060578. DOI: 10.1186/s13023-019-1071-z.Dominguez-Gonzalez C., Hernandez-Lain A., Rivas E. et al. Late-onset thymidine kinase 2 deficiency: a review of 18 cases. Orphanet J Rare Dis 2019;14(1):100. PMID: 31060578. DOI: 10.1186/s13023-019-1071-z.17. Rao V., Kapp D., Schroth M. Gene therapy for spinal muscular atrophy: an emerging treatment option for a devastating disease. J Manag Care Spec Pharm 2018;24(12-a Suppl):S3—16. PMID: 30582825. DOI: 10.18553/jmcp.2018.24.12-a.s3.Rao V., Kapp D., Schroth M. Gene therapy for spinal muscular atrophy: an emerging treatment option for a devastating disease. J Manag Care Spec Pharm 2018;24(12-a Suppl):S3—16. PMID: 30582825. DOI: 10.18553/jmcp.2018.24.12-a.s3.