Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press46810.17650/2222-8721-2021-11-4-48-54CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРPOLR3A-related hypomyelinating leukodystrophy: case report and literature reviewPOLR3A-ассоциированная гипомиелинизированная лейкодистрофия: описание клинического случая и обзор литературыhttps://orcid.org/0000-0001-7023-7378MurtazinaA. F.МуртазинаА. Ф.
Russian Federation

Aysylu Fanzirovna Murtazina

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Айсылу Фанзировна Муртазина 

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

aysylumurtazina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2672-6294MarkovaT. V.МарковаТ. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-8831-1844OrlovaA. A.ОрловаА. А.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-1285-9093RyzhkovaO. P.РыжковаО. П.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-4905-1303ShchaginaO. A.ЩагинаО. А.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

Research Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России2912202111448542912202129122021Copyright ©; 2021, Murtazina A.F., Markova T.V., Orlova A.A., Ryzhkova O.P., Shchagina O.A., Dadali E.L.Copyright ©; 2021, Муртазина А.Ф., Маркова Т.В., Орлова А.А., Рыжкова О.П., Щагина О.А., Дадали Е.Л.2021Murtazina A.F., Markova T.V., Orlova A.A., Ryzhkova O.P., Shchagina O.A., Dadali E.L.Муртазина А.Ф., Маркова Т.В., Орлова А.А., Рыжкова О.П., Щагина О.А., Дадали Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/468

Hypomyelinating leukodystrophies (HL) is a group of genetically heterogeneous neurodegenerative disorders characterized by a lack of brain myelin deposition. One of the most common autosomal recessive HL is HL type 7 caused by mutations in the POLR3A gene. We reported the first clinical case of a Russian patient with HL type 7.Proband is a 7‑year‑old patient with HL type 7. The diagnosis was confirmed by genealogy, neurological examination, brain magnetic resonance imaging and molecular genetic testing. Two compound‑heterozygous variants in the POLR3A gene were revealed in the patient. Each variant was described earlier in patients with variable clinical manifestations of neurodegenerative diseases. The peculiarities of clinical manifestations in our patient were the manifestation of the disease in the first year of life, the predominance of cerebellar symptoms, a movement limitation of the jaw, leading to worsening of dysarthria, a delay in the formation of permanent teeth and short stature. The course of the disease was moderate that could be explained by different effect of the variants in the POLR3A gene.POLR3A‑related disease is a group of clinically heterogeneous disorders manifesting from early childhood to adulthood and characterized by isolated spastic ataxia or ataxia combined with oligodontia and hypogonadotropic hypogonadism, isolated or complicated spastic paraplegia, as well as a combination of ataxia with extrapyramidal symptoms. Our case report demonstrates the complexity of diagnostic process in the absence of a peculiar clinical picture and specific changes in brain imaging.

Гипомиелинизированные лейкодистрофии (ГЛ) – группа генетически гетерогенных нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся нарушением миелинизации. Одной из наиболее распространенных аутосомно‑рецессивных ГЛ является ГЛ 7‑го типа, обусловленная мутациями в гене POLR3А.Целью работы явилось первое описание клинико‑генетических характеристик российского пациента с ГЛ 7‑го типа и обзор опубликованных данных.Пробанд – ребенок 7 лет с ГЛ 7‑го типа. Диагноз устанавливался на основании данных генеалогического анализа, неврологического осмотра, магнитно‑резонансной томографии головного мозга и результатов молекулярно‑генетического анализа.У наблюдаемого нами больного выявлено 2 варианта нуклеотидной последовательности в компаунд‑гетерозиготном состоянии в гене POLR3А, каждая из которых была описана ранее у пациентов с вариабельными клиническими проявлениями нейродегенеративных заболеваний. Особенностями клинических проявлений у нашего пациента были манифестация болезни на 1‑м году жизни, преобладание в клинической картине мозжечковой симптоматики, нарушение движения нижней челюсти, приводящее к усилению дизартрии, задержка формирования постоянных зубов и низкорослость. Выявленные признаки указывают на течение болезни средней тяжести, что связано с разным эффектом обнаруженных у пробанда мутаций.POLR3А‑ассоциированные заболевания представляют собой группу клинически полиморфных состояний, дебютирующих с раннего детского до взрослого возраста. Клинические проявления у пациентов с различными типами и локализацией мутаций могут характеризоваться изолированной спастической атаксией или сочетающейся с олигодонтией и гипогонадотропным гипогонадизмом, изолированной или осложненной спастической параплегией, а также сочетанием атаксии с экстрапирамидными симптомами. Представленное нами наблюдение демонстрирует сложность диагностики болезни в детском возрасте, в отсутствие специфического набора клинических симптомов и характерных признаков при визуализации мозга.

hypomyelinating leukodystrophy type 7POLR3Aspastic ataxiaгипомиелинизированная лейкодистрофия 7‑го типаPOLR3Aспастическая атаксия1. Pouwels P.J., Vanderver A., Bernard G. et al. Hypomyelinating leukodystrophies: translational research progress and prospects. Ann Neurol 2014;76(1):5–19. DOI: 10.1002/ana.24194.Pouwels P.J., Vanderver A., Bernard G. et al. Hypomyelinating leukodystrophies: translational research progress and prospects. Ann Neurol 2014;76(1):5–19. DOI: 10.1002/ana.24194.2. Timmons M., Tsokos M., Asab M.A. et al. Peripheral and central hypomyelination with hypogonadotropic hypogonadism and hypodontia. Neurology 2006;67:2066–9. DOI: 10.1212/01.wnl.0000247666.28904.35.Timmons M., Tsokos M., Asab M.A. et al. Peripheral and central hypomyelination with hypogonadotropic hypogonadism and hypodontia. Neurology 2006;67:2066–9. DOI: 10.1212/01.wnl.0000247666.28904.35.3. Wolf N.I., Vanderver A., van Spaendonk R.M. et al. Clinical spectrum of 4H leukodystrophy caused by POLR3A and POLR3B mutations. Neurology 2014;83:1898–905. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001002.Wolf N.I., Vanderver A., van Spaendonk R.M. et al. Clinical spectrum of 4H leukodystrophy caused by POLR3A and POLR3B mutations. Neurology 2014;83:1898–905. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001002.4. Atrouni S., Daraze A., Tamraz J. et al. Leukodystrophy associated with oligodontia in a large inbred family: Fortuitous association or new entity? Am J Med Genet A 2003;118A:76–81. DOI: 10.1002/ajmg.a.10019.Atrouni S., Daraze A., Tamraz J. et al. Leukodystrophy associated with oligodontia in a large inbred family: Fortuitous association or new entity? Am J Med Genet A 2003;118A:76–81. DOI: 10.1002/ajmg.a.10019.5. Bernard G., Chouery E., Putorti M.L. et al. Mutations of POLR3A encoding a catalytic subunit of RNA polymerase Pol III cause a recessive hypomyelinating leukodystrophy [published correction appears in Am J Hum Genet 2012;91(5):972]. Am J Hum Genet 2011;89(3):415–23. DOI:10.1016/j.ajhg.2011.07.014.Bernard G., Chouery E., Putorti M.L. et al. Mutations of POLR3A encoding a catalytic subunit of RNA polymerase Pol III cause a recessive hypomyelinating leukodystrophy [published correction appears in Am J Hum Genet 2012;91(5):972]. Am J Hum Genet 2011;89(3):415–23. DOI:10.1016/j.ajhg.2011.07.014.6. Choquet K., Forget D., Meloche E. et al. Leukodystrophy-associated POLR3A mutations down-regulate the RNA polymerase III transcript and important regulatory RNA BC200. J Biol Chem 2019;294:7445–59. DOI: 10.1074/jbc.RA118.006271.Choquet K., Forget D., Meloche E. et al. Leukodystrophy-associated POLR3A mutations down-regulate the RNA polymerase III transcript and important regulatory RNA BC200. J Biol Chem 2019;294:7445–59. DOI: 10.1074/jbc.RA118.006271.7. Thiffault I., Wolf N.I., Forget D. et al. Recessive mutations in POLR1C cause a leukodystrophy by impairing biogenesis of RNA polymerase III. Nat Commun 2015;6:7623. DOI: 10.1038/ncomms8623.Thiffault I., Wolf N.I., Forget D. et al. Recessive mutations in POLR1C cause a leukodystrophy by impairing biogenesis of RNA polymerase III. Nat Commun 2015;6:7623. DOI: 10.1038/ncomms8623.8. Bernard G., Thiffault I., Tetreault M. et al. Tremor-ataxia with central hypomyelination (TACH) leukodystrophy maps to chromosome 10q22.3-10q23.31. Neurogenetics 2010;11:457–64. DOI: 10.1007/s10048-010-0251-8.Bernard G., Thiffault I., Tetreault M. et al. Tremor-ataxia with central hypomyelination (TACH) leukodystrophy maps to chromosome 10q22.3-10q23.31. Neurogenetics 2010;11:457–64. DOI: 10.1007/s10048-010-0251-8.9. La Piana R., Cayami F.K., Tran L.T. et al. Diffuse hypomyelination is not obligate for POLR3-related disorders. Neurology 2016;86(17):1622–6. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002612.La Piana R., Cayami F.K., Tran L.T. et al. Diffuse hypomyelination is not obligate for POLR3-related disorders. Neurology 2016;86(17):1622–6. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002612.10. Perrier S., Gauquelin L., Fallet-Bianco C. et al. Expanding the phenotypic and molecular spectrum of RNA polymerase III-related leukodystrophy. Neurol Genet. 2020;6(3):e425. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000425.Perrier S., Gauquelin L., Fallet-Bianco C. et al. Expanding the phenotypic and molecular spectrum of RNA polymerase III-related leukodystrophy. Neurol Genet. 2020;6(3):e425. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000425.11. Minnerop M., Kurzwelly D., Wagner H. et al. Hypomorphic mutations in POLR3A are a frequent cause of sporadic and recessive spastic ataxia. Brain 2017;140(6):1561–78. DOI:10.1093/brain/awx095.Minnerop M., Kurzwelly D., Wagner H. et al. Hypomorphic mutations in POLR3A are a frequent cause of sporadic and recessive spastic ataxia. Brain 2017;140(6):1561–78. DOI:10.1093/brain/awx095.12. Ruggiero L., Iovino A., Dubbioso R. et al. Multimodal evaluation of an Italian family with a hereditary spastic paraplegia and POLR3A mutations. Ann Clin Transl Neurol 2020;7(11):2326–331. DOI: 10.1002/acn3.51221.Ruggiero L., Iovino A., Dubbioso R. et al. Multimodal evaluation of an Italian family with a hereditary spastic paraplegia and POLR3A mutations. Ann Clin Transl Neurol 2020;7(11):2326–331. DOI: 10.1002/acn3.51221.13. Wambach J.A., Wegner D.J., Patni N. et al. Bi-allelic POLR3A loss-of-function variants cause autosomal-recessive Wiedemann–Rautenstrauch syndrome. Am J Hum Genet 2018;103(6):968–75. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.10.010.Wambach J.A., Wegner D.J., Patni N. et al. Bi-allelic POLR3A loss-of-function variants cause autosomal-recessive Wiedemann–Rautenstrauch syndrome. Am J Hum Genet 2018;103(6):968–75. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.10.010.14. Bernard G., Vanderver A. POLR3-Related Leukodystrophy. 2012. In: GeneReviews®. Eds.: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A. et al. Seattle: University of Washington, 1993–2021. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99167/.Bernard G., Vanderver A. POLR3-Related Leukodystrophy. 2012. In: GeneReviews®. Eds.: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A. et al. Seattle: University of Washington, 1993–2021. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99167/.15. Harting I., Al-Saady M., Krageloh-Mann I. et al. POLR3A variants with striatal involvement and extrapyramidal movement disorder. Neurogenetics. 2020;21(2):121–33. DOI: 10.1007/s10048-019-00602-4.Harting I., Al-Saady M., Krageloh-Mann I. et al. POLR3A variants with striatal involvement and extrapyramidal movement disorder. Neurogenetics. 2020;21(2):121–33. DOI: 10.1007/s10048-019-00602-4.16. Hiraide T., Kubota K., Kono Y. et al. POLR3A variants in striatal involvement without diffuse hypomyelination. Brain Dev 2020;42(4):363–8. DOI: 10.1016/j.braindev.2019.12.012.Hiraide T., Kubota K., Kono Y. et al. POLR3A variants in striatal involvement without diffuse hypomyelination. Brain Dev 2020;42(4):363–8. DOI: 10.1016/j.braindev.2019.12.012.17. Infante J., Serrano-Cárdenas K.M., Corral-Juan M. et al. POLR3A-related spastic ataxia: new mutations and a look into the phenotype. J Neurol 2020;2.67(2):324–30. DOI: 10.1007/s00415-019-09574-9.Infante J., Serrano-Cárdenas K.M., Corral-Juan M. et al. POLR3A-related spastic ataxia: new mutations and a look into the phenotype. J Neurol 2020;2.67(2):324–30. DOI: 10.1007/s00415-019-09574-9.