Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press47410.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯExperience of using gene replacement therapy with Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) in real clinical practice in RussiaОпыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в Россииhttps://orcid.org/0000-0002-8876-7462ArtemyevaS. B.АртемьеваС. Б.
Russian Federation

Svetlana Bronislavovna Artemyeva

2 Taldomskaya St., Moscow 125412

Светлана Брониславовна Артемьева

125412 Москва, ул. Талдомская, 2

artemievasb@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3794-6855PapinaYu. O.ПапинаЮ. О.
Russian Federation

2 Taldomskaya St., Moscow 125412

125412 Москва, ул. Талдомская, 2

https://orcid.org/0000-0003-2017-1651ShidlovskayaO. A.ШидловскаяО. А.
Russian Federation

2 Taldomskaya St., Moscow 125412

125412 Москва, ул. Талдомская, 2

https://orcid.org/0000-0001-9828-9348MonakhovaA. V.МонаховаА. В.
Russian Federation

2 Taldomskaya St., Moscow 125412

125412 Москва, ул. Талдомская, 2

https://orcid.org/0000-0003-2635-2752VlodavetsD. V.ВлодавецД. В.
Russian Federation

2 Taldomskaya St., Moscow 125412

125412 Москва, ул. Талдомская, 2

Research Clinical Pediatric Institute of Pirogov Russian National Research Medical UniversityОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова1402202212129381402202214022022Copyright ©; 2022, Artemyeva S.B., Papina Y.O., Shidlovskaya O.A., Monakhova A.V., Vlodavets D.V.Copyright ©; 2022, Артемьева С.Б., Папина Ю.О., Шидловская О.А., Монахова А.В., Влодавец Д.В.2022Artemyeva S.B., Papina Y.O., Shidlovskaya O.A., Monakhova A.V., Vlodavets D.V.Артемьева С.Б., Папина Ю.О., Шидловская О.А., Монахова А.В., Влодавец Д.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/474

Objective: to analyze the safety and evaluate the effectiveness of therapy with onasemnogene abeparvovec in patients with spinal muscular atrophy in real clinical practice based on the experience of using the drug in the neuromuscular center of Research Clinical Pediatric Institute of Pirogov Russian National Research Medical University.Materials and methods. Patients with spinal muscular atrophy received therapy with onasemnogene abeparvovec based on the prescription of the drug according to vital indications by a council of physicians of Federal institutions (the availability of the drug was carried out within the framework of the MAP Program (global program of managed access MAP to AVXS-101 for eligible patients in countries, where it is not approved by regulatory authorities (NCT03955679), through funding from the charitable foundations, as well as through funding from the state fund “Circle of Kindness”. The drug tolerance was assessed and the analysis of side effects after drug administration was based on the criteria for adverse events (General criteria Adverse Event Terminology (CTCAE) v. 5.0) Patient motor function was assessed prior to treatment initiation and every 3–6 months after therapy using the Philadelphia Pediatric Hospital’s CHOP INTEND scale, total motor development based on Hammersmith Hospital Neurological Assessment Scale in Young Children, Part 2 (HINE-2), and the acquisition of new motor skills.Results. 41 children aged 5 to 47 months (weighing no more than 21 kg) received therapy with onasemnogene abeparvovec in the period from April 2020 to December 2021. Adverse events (hyperthermia, decreased appetite, nausea, vomiting) were registered in all patients with different degree of severity. Elevated levels of transaminases greater than 2 times the upper limit of the normal range were observed in 32 patients (78 %), thrombocytopenia in 9 patients (22 %). 15 patients (36 %) required a dose adjustment of corticosteroids.17 patients underwent assessment of motor scales after 6 months, 10 children were assessed after a year. The average improvement on the HINE-2 scale was 3.3 / 4.4 points, respectively. The average improvement on the CHOP INTEND Scale was 7.1 / 9.4 points after 6 / 12 months of therapy.Conclusion. The efficacy and safety of onasemnogene abeparvovec have been demonstrated in real clinical practice in the treatment of spinal muscular atrophy for children in different age groups with a body weight of no more than 21 kg.

Цель исследования – проанализировать безопасность и оценить эффективность терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) у пациентов со спинальной мышечной атрофией в реальной клинической практике на основании опыта применения препарата в нервно-мышечном центре ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова.Материалы и методы. Пациенты со спинальной мышечной атрофией получали терапию препаратом онасемноген абепарвовек на основании назначения препарата по жизненным показаниям консилиумом врачей федеральных учреждений (доступность к препарату осуществлялась в рамках Программы MAP (глобальная программа управляемого доступа MAP к препарату AVXS-101 для пациентов, соответствующих критериям, в странах, где он не был одобрен регулирующими органами (NCT03955679)), за счет финансирования благотворительных фондов, а также за счет финансирования государственным фондом «Круг добра». Проведены оценка переносимости препарата и анализ побочных эффектов после введения препарата на основании критериев нежелательных явлений (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) v. 5.0). Оценивались моторная функция пациентов до начала терапии и каждые 3–6 мес после терапии с помощью шкалы детской больницы Филадельфии для диагностики двигательных функций у новорожденных (CHOP INTEND), общее двигательное развитие по шкале оценки неврологического статуса больницы Хаммерсмит у детей раннего возраста, часть 2 (HINE-2), а также приобретение новых двигательных навыков.Результаты. Терапию препаратом онасемноген абепарвовек получил 41 ребенок в возрасте от 5 до 47 мес (с массой тела не более 21 кг) в период с апреля 2020 г. по декабрь 2021 г. Нежелательные явления (гипертермия, снижение аппетита, тошнота, рвота) зарегистрированы у всех пациентов с разной степенью выраженности. Повышение уровня трансаминаз более чем в 2 раза от верхней границы нормы было отмечено у 32 (78 %) пациентов, тромбоцитопения – у 9 (22 %); 15 (36 %) пациентам потребовалась коррекция дозы кортикостероидов.Семнадцати пациентам проведена оценка по двигательным шкалам через 6 мес, 10 детям – спустя год. Среднее улучшение по шкале HINE-2 составило 3,3 / 4,4 балла соответственно. Среднее улучшение по шкале CHOP INTEND составило 7,1 / 9,4 балла через 6 / 12 мес терапии.Заключение. Продемонстрированы эффективность и безопасность применения препарата онасемноген абепарвовек в условиях реальной клинической практики при терапии спинальной мышечной атрофии для детей в разных возрастных группах с массой тела не более 21 кг.

spinal muscular atrophyonasemnogene abeparvovecZolgensma®safetyMAP programincreased transaminasesSMN1 genegene replacement therapyспинальная мышечная атрофияонасемноген абепарвовекЗолгенсма®безопасностьпрограмма MAPповышение уровня трансаминазген SMN1генозаместительная терапияVerhaart E.C., Robertson A., Wilson I.J. et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5qlinked spinal muscular atrophy – a literature review. Orphanet J Rare Dis 2017;12(1):124. DOI: 10.1186/s13023-017-0671-8.Mercuri E., Finkel R.S., Muntoni F. et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28:103–15. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.11.005.Farrar M.A., Kiernan M.C. The genetics of spinal muscular atrophy: progress and challenges. Neurotherapeutics 2015;12(2):290–302. DOI: 10.1007/s13311-014-0314-x.Lefebvre S., Bürglen L., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80(1):155–65. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90460-3.Russian clinical guidelines “Proximal spinal muscular atrophy 5q”. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/593_2. (In Russ.).Российские клинические рекомендации «Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q». Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/593_2.Finkel R.S., McDermott M., Kaufmann P. et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology 2014;83:810–7.Serra-Juhe C., Tizzano E.F. Perspectives in genetic counseling for spinal muscular atrophy in the new therapeutic era: early pre-symptomatic intervention and test in minor. Eur J Hum Genet 2019;27(12):1774–82. DOI: 10.1038/s41431-019-0415-4.Messina S., Sframeli M. New treatments in spinal muscular atrophy: positive results and new challenges. J Clin Med 2020;9:222. DOI: 10.3390/jcm9072222.Al-Zaidy S.A., Mendell J.R. From clinical trials to clinical practice: practical considerations for gene replacement therapy in SMA type 1. Pediatr Neurol 2019;100:3–11. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007.FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality. Available at: https://www.fda.gov/newsevents/press-announcements/fdaapproves-innovative-gene-therapy-treatpediatric-patients-spinal-muscularatrophy-rare-disease.Hoy S.M. Onasemnogene Abeparvovec: first global approval. Drugs 2019;79:1255–62. DOI: 10.1007/s40265-019-01162-5.AveXis Managed Access Program Cohort for Access to AVXS-101. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03955679.AveXis receives positive CHMP opinion for Zolgensma®, the only gene therapy for spinal muscular atrophy (SMA). Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-receivespositive-chmp-opinion-zolgensma-only-gene-therapy-spinal-muscularatrophy-sma.Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R. et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017;377(18):1713–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1706198.Day J.W., Finkel R.S., Chiriboga C.A. et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021;20(4):284–93. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00001-6.Mercuri E., Muntoni F., Baranello G. et al. STR1VE-EU study group. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021;20(10):832–41. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00251-9.Weiß C., Ziegler A., Becker L.L. et al. Gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy aged 24 months or younger and bodyweight up to 15 kg: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2022;6(1):17–27. DOI: 10.1016/ S2352-4642(21)00287-X.Matesanz S.E., Curry C., Gross B. et al. Clinical experience with gene therapy in older patients with spinal muscular atrophy. Pediatr Neurol 2021;118:1–5. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.01.012.Nevmerzhitskaya K.S., Sapego E.Yu., Morozova D.A. Short-term safety and efficacy of onasemnogene abeparvovec in 10 patients with spinal muscular atrophy: a cohort study. Voprosy sovremennoy pediatrii = Issues of modern pediatrics 2021;20(6S):589–94. (In Russ.). DOI: 10.15690/vsp.v20i6S.2367.Невмержицкая К.С., Сапего Е.Ю., Морозова Д.А. Краткосрочная безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у 10 пациентов со спинальной мышечной атрофией: когортное исследование. Вопросы современной педиатрии 2021;20(6S):589–94.Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5. Published: November 27. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute.Haataja L., Mercuri E., Regev R. et al. Optimality score for the neurologic examination of the infant at 12 and 18 months of age. J Pediatr 1999; 135(2 Pt 1):153–61. DOI: 10.1016/s0022-3476(99)70016-8.Glanzman A.M., Mazzone E., Main M. et al. The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND): test development and reliability. Neuromuscul Disord 2010;20(3):155–61. DOI: 10.1016/j.nmd.2009.11.014.Motor Development Milestones. Available at: https://www.who.int/tools/childgrowth-standards/standards/motordevelopment-milestones.Fund “Circle of Kindness”. Available at: https://фондкругдобра.рф/. (In Russ.).Фонд «Круг добра». Доступно по: https://фондкругдобра.рф/.Glanzman A.M., McDermott M.P., Montes J. et al. Validation of the Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND). Pediatr Phys Ther 2011;23:322–6. DOI: 10.1097/PEP.0b013e3182351f04.Friese J., Geitmann S., Holzwarth D. et al. Safety monitoring of gene therapy for spinal muscular atrophy with onasemnogene abeparvovec – a single centre experience. J Neuromusc Dis 2021;8:209–16. DOI: 10.3233/JND-200593.Chand D., Mohr F., McMillan H. et al. Hepatotoxicity following administration of onasemnogene abeparvovec (AVXS- 101) for the treatment of spinal muscular atrophy. J Hepatol 2021;74(3):560–6. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.11.001.Feldman A.G., Parsons J.A., Dutmer C.M. et al. Subacute liver failure following gene replacement therapy for spinal muscular atrophy type. J Pediatrics 2020;225:252–8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2020.05.044.Chand D.H., Zaidman C., Arya K. et al. Thrombotic microangiopathy following onasemnogene abeparvovec for spinal muscular atrophy: a case series. J Pediatrics 2021;231:265–8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2020.11.054.Instructions for medical use of the drug Zolgensma® (solution for infusion). Registration certificate No. LP-007675 dated 12/09/2021. (In Russ.).Инструкция по медицинскому применению препарата Золгенсма® (раствор для инфузий).Регистрационное удостоверение № ЛП-007675 от 09.12.2021.Strauss K.A., Farrar M.A., Muntoni F. et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene Therapy in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA): SPR1NT Study Update in Children with 2 Copies of SMN2 (4190). Neurology 2021;96(15 Suppl):4190. Available at: https://n.neurology.org/content/96/15_Supplement/4190.Strauss K., Farrar M.A., Muntoni F. et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene Therapy in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA): SPR1NT Study Update in Children with 3 Copies of SMN2 (4163). Neurology 2021;96(15 Suppl):4163. Avaiable at: https://n.neurology.org/content/96/15_Supplement/4163.Lee S., Lee Y.J., Kong J. et al. Short-term clinical outcomes of onasemnogene abeparvovec treatment for spinal muscular atrophy. Brain Dev 2022;S0387-7604(21)00243-6. DOI: 10.1016/j.braindev.2021.12.006.Mendell J.R., Al-Zaidy A.S., Lehman K.J. et al. Five-year extension results of the phase 1 START trial of onasemnogene abeparvovec in spinal muscular atrophy. JAMA Neurol 2021;78(7):834–41. DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.1272.