Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press48710.17650/2222-8721-2022-12-2-37-46ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯUnknownDifferential diagnosis of myopathy and multiple epiphysal dysplasia caused by mutations in the COMP gene in childrenДифференциальная диагностика миопатии и множественной эпифизарной дисплазии, обусловленной мутациями в гене COMP, в детском возрастеhttps://orcid.org/0000-0002-2672-6294MarkovaT. V.МарковаТ. В.
Russian Federation

Таtyana Vladimirovna Markova

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Татьяна Владимировна Маркова

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7651-8485KenisV. M.КенисВ. М.
Russian Federation

64–68 Parkovaya St., Pushkin, Saint Petersburg 196603

196603 Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, 64–68

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3292-2758NikitinS. S.НикитинС. С.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1139-5573MelchenkoE. V.МельченкоЕ. В.
Russian Federation

64–68 Parkovaya St., Pushkin, Saint Petersburg 196603

196603 Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, 64–68

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4527-4518NagornovaT. S.НагорноваТ. C.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruOsipovaD. V.ОсиповаД. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5863-3543AlievaA. E.АлиеваА. Э.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3144-6043YugenoYa. S.ЮгеноЯ. С.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5020-1180ZakharovaE. Yu.ЗахароваЕ. Ю.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

markova@med-gen.ruResearch Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки РоссииH. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России1006202212237460906202209062022Copyright ©; 2022, Markova T.V., Kenis V.M., Nikitin S.S., Melchenko E.V., Nagornova T.S., Osipova D.V., Alieva A.E., Yugeno Y.S., Zakharova E.Y., Dadali E.L.Copyright ©; 2022, Маркова Т.В., Кенис В.М., Никитин С.С., Мельченко Е.В., Нагорнова Т.C., Осипова Д.В., Алиева А.Э., Югено Я.С., Захарова Е.Ю., Дадали Е.Л.2022Markova T.V., Kenis V.M., Nikitin S.S., Melchenko E.V., Nagornova T.S., Osipova D.V., Alieva A.E., Yugeno Y.S., Zakharova E.Y., Dadali E.L.Маркова Т.В., Кенис В.М., Никитин С.С., Мельченко Е.В., Нагорнова Т.C., Осипова Д.В., Алиева А.Э., Югено Я.С., Захарова Е.Ю., Дадали Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/487

Background. Multiple epiphysal dysplasia (MED) type 1 (OMIM: 132400) is one of 7 genetic variants of this group of skeletal dysplasias described to date. The disease is caused by mutations in the COMP gene located on chromosome 19p13.1. The presence of muscle hypotonia and ligamentous laxity, as well as a moderate increase in the level of creatinephosphokinase activity, can lead to misdiagnosis of myopathy.

Objective: to analyze the clinical and genetic characteristics of type 1 MED caused by mutations in the COMP gene in a series of Russian patients. Differential diagnosis was focused on the distinctive features of the disorder and hereditary myopathies.

Materials and methods. We observed 8 patients from 7 families aged 7 to 15 years with MED type 1 caused by heterozygous mutations in the COMP gene. To confirm the diagnosis, the following methods were used: genealogical analysis, clinical examination, neurological examination with psycho-emotional testing, radiography and targeted sequencing of a panel consisting of 166 genes responsible for the development of inherited skeletal pathology.

Results. Case history, clinical, radiological and genetic characteristics of 8 patients with MED type 1 caused by mutations in the COMP gene were analyzed. The first clinical manifestations of the disease were recorded from the age of 2–3 years and were characterized by gait disturbances, muscle weakness, difficulties with climbing stairs, frequent falls when walking, the inability to get up from the floor and from a squatting position and hypermobility of the joints. Electroneuromyographic study did not reveal the signs of miopathy. In two patients, a moderate increase in the creatinekinase level of up to 250–360 u / l was found. All patients were surveyed by neurologists for several years with a clinical diagnosis of congenital myopathy. At the age of 5–6 years patients COMPlained knee and ankle pain, which was assumed as rheumatic arthropathy. X-ray examination revealed typical signs of deficient ossification of the epiphyses. The next-generation sequencing analysis revealed seven single nucleotide variants in the COMP gene that lead to MED type 1. Three of the found variants here identified for the first time. As previously described, the majority of nucleotide variants (six out of seven) were localized in the 8–14 exons of the COMP gene and led to amino acid substitutions in calmodulin-like protein domain repeats, and only one substitution was localized in the C-terminal region of the protein molecule.

Conclusion. In most patients with MED caused by mutations in the COMP gene, the first symptoms of the disease are gait disturbance, muscle weakness, and Gowers» maneuvers. The presence of these symptoms, along with a moderate increase in the level of creatinephosphokinase activity, often precedes the onset of clinical manifestations of skeletal dysplasia, leading to a misdiagnosis with myopathies. Accession of expressive arthralgias to these symptoms was mistakenly identified as reactive arthritis. X-ray examination of patients’ long bones helps to suspect the presence of MED. This X-ray imaging shows specific signs of epiphyses damage. A molecular-genetic analysis needs to be done to diagnose the genetic variant, caused by mutations in gene COMP.

Введение. Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД) 1‑го типа (OMIM: 132400) – один из семи описанных к настоящему времени генетических вариантов этой группы скелетных дисплазий. Заболевание обусловлено мутациями в гене COMP, локализованном на хромосоме 19р13.1. Наличие мышечной гипотонии и слабости связочного аппарата суставов, а также умеренное повышение уровня активности креатинфосфокиназы часто приводят к ошибочной диагностике миопатии.

Цель исследования – анализ клинико‑генетических характеристик МЭД 1‑го типа, обусловленной мутациями в гене COMP, в выборке российских пациентов и формирование принципов дифференциальной диагностики заболевания с наследственными миопатиями.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 8 пациентов из 7 семей в возрасте от 7 до 15 лет с МЭД 1‑го типа, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене COMP. Для уточнения диагноза использовались генеалогический анализ, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике с оценкой психоэмоциональной сферы, рентгенография и таргетное секвенирование панели, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии.

Результаты. Проведен анализ анамнестических данных, клинико‑рентгенологических и молекулярно‑генетических характеристик 8 пациентов с МЭД 1‑го типа, обусловленной мутациями в гене COMP. Первые клинические проявления заболевания регистрировались с 2–3‑летнего возраста и характеризовались изменением походки, быстрой утомляемостью, трудностью подъема по лестнице, частыми падениями при ходьбе, отсутствием возможности самостоятельно встать с пола и из положения на корточках, выраженной гипермобильностью в суставах. В результате проведения электронейромиографического исследования не отмечалось признаков первично‑мышечного поражения. У 2 пациентов обнаружено умеренное повышение уровня активности креатинфосфокиназы в плазме крови до 250–360 Ед/л. Все пациенты в течение нескольких лет наблюдались у неврологов с диагнозом врожденной миопатии. В возрасте 5–6 лет у пациентов возникали боли в коленных и голеностопных суставах, которые расценивались как реактивные, чаще всего ревматические, артропатии. При проведении рентгенологического обследования выявлены типичные признаки поражения эпифизов длинных трубчатых костей, что позволило диагностировать МЭД. В результате анализа секвенирования нового поколения выявлено 7 нуклеотидных вариантов в гене COMP, ответственном за возникновение 1‑го типа этой группы заболеваний. Три из выявленных вариантов зарегистрированы впервые. Как и в ранее описанных выборках, в анализируемой выборке пациентов большинство нуклеотидных вариантов (6 из 7) локализовались в области 8–14‑го экзонов гена COMP и приводили к аминокислотным заменам в повторах кальмодулиноподобного домена белка, и лишь 1 замена была локализована в С‑концевом участке белковой молекулы.

Заключение. МЭД 1‑го типа – генетический вариант скелетных дисплазий, не сопровождающийся значимым снижением роста. У большинства пациентов первыми симптомами заболевания, отмеченными в возрасте 2–3 лет, были нарушение походки, повышенная мышечная утомляемость и приемы Говерса. Наличие этих симптомов наряду с умеренным повышением уровня активности креатинфосфокиназы предшествовало возникновению клинических проявлений скелетной дисплазии, приводя к ошибочной диагностике у пациентов нервно‑мышечного заболевания из группы миопатий. Присоединение к этим симптомам выраженных артралгий приводило к ошибочному диагнозу реактивных артритов. Заподозрить наличие МЭД у пациентов позволяет рентгенологическое исследование длинных трубчатых костей, в результате которого выявляются специфические признаки поражения эпифизов. Для диагностики генетического варианта, обусловленного мутациями в гене COMP, необходимо проведение молекулярно‑генетического анализа.

gene COMPmultiple epiphysal dysplasiamyopathyген COMPмножественная эпифизарная дисплазиямиопатия1. Anthony S., Munk R., Skakun W. et al. Multiple epiphyseal dysplasia. J Am Acad Orthop Surg 2015;23(3):164–72. DOI: 10.5435/JAAOS-D-13-00173.Anthony S., Munk R., Skakun W. et al. Multiple epiphyseal dysplasia. J Am Acad Orthop Surg 2015;23(3):164–72. DOI: 10.5435/JAAOS-D-13-00173.2. Fairbank H.A. Dysplasia epiphysealis multiplex. Proc R Soc Med 1946;39(6):315–7.Fairbank H.A. Dysplasia epiphysealis multiplex. Proc R Soc Med 1946;39(6):315–7.3. Unger S., Bonafé L., Superti-Furga A. Multiple epiphyseal dysplasia: clinical and radiographic features, differential diagnosis and molecular basis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22(1):19–32. DOI: 10.1016/j.berh.2007.11.009.Unger S., Bonafé L., Superti-Furga A. Multiple epiphyseal dysplasia: clinical and radiographic features, differential diagnosis and molecular basis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22(1):19–32. DOI: 10.1016/j.berh.2007.11.009.4. Briggs M.D., Hoffman S.M., King L.M. et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene. Nat Genet 1995;10(3):330–6. DOI: 10.1038/ng0795-330.Briggs M.D., Hoffman S.M., King L.M. et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene. Nat Genet 1995;10(3):330–6. DOI: 10.1038/ng0795-330.5. Hecht J.T., Hayes E., Haynes R. et al. COMP mutations, chondrocyte function and cartilage matrix. Matrix Biol 2005;23(8):525–33. DOI: 10.1016/j.matbio.2004.09.006.Hecht J.T., Hayes E., Haynes R. et al. COMP mutations, chondrocyte function and cartilage matrix. Matrix Biol 2005;23(8):525–33. DOI: 10.1016/j.matbio.2004.09.006.6. Piróg K.A., Jaka O., Katakura Y. et al. A mouse model offers novel insights into the myopathy and tendinopathy often associated with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Hum Mol Genet 2010;19(1):52–64. DOI: 10.1093/hmg/ddp466.Piróg K.A., Jaka O., Katakura Y. et al. A mouse model offers novel insights into the myopathy and tendinopathy often associated with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Hum Mol Genet 2010;19(1):52–64. DOI: 10.1093/hmg/ddp466.7. Chapman K.L., Briggs M.D., Mortier G.R. Review: clinical variability and genetic heterogeneity in multiple epiphyseal dysplasia. Pediatr Pathol Mol Med 2003;22(1):53–75. DOI: 10.1080/pdp.22.1.53.75.Chapman K.L., Briggs M.D., Mortier G.R. Review: clinical variability and genetic heterogeneity in multiple epiphyseal dysplasia. Pediatr Pathol Mol Med 2003;22(1):53–75. DOI: 10.1080/pdp.22.1.53.75.8. Piróg K.A., Briggs M.D. Skeletal dysplasias associated with mild myopathy – a clinical and molecular review. J Biomed Biotechnol 2010;2010:686457. DOI: 10.1155/2010/686457.Piróg K.A., Briggs M.D. Skeletal dysplasias associated with mild myopathy – a clinical and molecular review. J Biomed Biotechnol 2010;2010:686457. DOI: 10.1155/2010/686457.9. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30.10. Czarny-Ratajczak M., Lohiniva J., Rogala P. et al. A mutation in COL9A1 causes multiple epiphyseal dysplasia: further evidence for locus heterogeneity. Am J Hum Genet 2001;69(5):969–80. DOI: 10.1086/324023.Czarny-Ratajczak M., Lohiniva J., Rogala P. et al. A mutation in COL9A1 causes multiple epiphyseal dysplasia: further evidence for locus heterogeneity. Am J Hum Genet 2001;69(5):969–80. DOI: 10.1086/324023.11. Chen T.L., Posey K.L., Hecht J.T. et al. COMP mutations: domain-dependent relationship between abnormal chondrocyte trafficking and clinical PSACH and MED phenotypes. J Cell Biochem 2008;103(3):778–87. DOI: 10.1002/jcb.21445.Chen T.L., Posey K.L., Hecht J.T. et al. COMP mutations: domain-dependent relationship between abnormal chondrocyte trafficking and clinical PSACH and MED phenotypes. J Cell Biochem 2008;103(3):778–87. DOI: 10.1002/jcb.21445.12. Mabuchi A., Manabe N., Haga N. et al. Novel types of COMP mutations and genotype-phenotype association in pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Hum Genet 2003;112(1):84–90. DOI: 10.1007/s00439-002-0845-9.Mabuchi A., Manabe N., Haga N. et al. Novel types of COMP mutations and genotype-phenotype association in pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Hum Genet 2003;112(1):84–90. DOI: 10.1007/s00439-002-0845-9.13. Liu H.Y., Xiao J.F., Huang J. et al. Diagnosis with multiple epiphyseal dysplasia using whole-exome sequencing in a Chinese family. Chin Med J (Engl) 2017;130(1):104–7. DOI: 10.4103/0366-6999.196568.Liu H.Y., Xiao J.F., Huang J. et al. Diagnosis with multiple epiphyseal dysplasia using whole-exome sequencing in a Chinese family. Chin Med J (Engl) 2017;130(1):104–7. DOI: 10.4103/0366-6999.196568.14. Jackson G.C., Mittaz-Crettol L., Taylor J.A. et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: a 7-year comprehensive analysis of the known disease genes identify novel and recurrent mutations and provides an accurate assessment of their relative contribution. Hum Mutat 2012;33(1):144–57. DOI: 10.1002/humu.21611.Jackson G.C., Mittaz-Crettol L., Taylor J.A. et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: a 7-year comprehensive analysis of the known disease genes identify novel and recurrent mutations and provides an accurate assessment of their relative contribution. Hum Mutat 2012;33(1):144–57. DOI: 10.1002/humu.21611.15. Briggs M.D., Mortier G.R., Cole W.G. et al. Diverse mutations in the gene for cartilage oligomeric matrix protein in the pseudoachondroplasiamultiple epiphyseal dysplasia disease spectrum. Am J Hum Genet 1998; 62(2):311–9. DOI: 10.1086/301713.Briggs M.D., Mortier G.R., Cole W.G. et al. Diverse mutations in the gene for cartilage oligomeric matrix protein in the pseudoachondroplasiamultiple epiphyseal dysplasia disease spectrum. Am J Hum Genet 1998; 62(2):311–9. DOI: 10.1086/301713.16. Hartley C.L., Edwards S., Mullan L. et al. Armet/Manf and Creld2 are components of a specialized ER stress response provoked by inappropriate formation of disulphide bonds: implications for genetic skeletal diseases. Hum Mol Genet 2013;22(25):5262–75. DOI: 10.1093/hmg/ddt383.Hartley C.L., Edwards S., Mullan L. et al. Armet/Manf and Creld2 are components of a specialized ER stress response provoked by inappropriate formation of disulphide bonds: implications for genetic skeletal diseases. Hum Mol Genet 2013;22(25):5262–75. DOI: 10.1093/hmg/ddt383.17. Briggs M.D., Brock J., Ramsden S.C., Bell P.A. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias. Eur J Hum Genet 2014;22(11):1278–82. DOI: 10.1038/ejhg.2014.30.Briggs M.D., Brock J., Ramsden S.C., Bell P.A. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias. Eur J Hum Genet 2014;22(11):1278–82. DOI: 10.1038/ejhg.2014.30.18. Kennedy J., Jackson G.C., Barker F.S. et al. Novel and recurrent mutations in the C-terminal domain of COMP cluster in two distinct regions and result in a spectrum of phenotypes within the pseudoachondroplasia – multiple epiphyseal dysplasia disease group. Hum Mutat 2005;25(6):593–4. DOI: 10.1002/humu.9342.Kennedy J., Jackson G.C., Barker F.S. et al. Novel and recurrent mutations in the C-terminal domain of COMP cluster in two distinct regions and result in a spectrum of phenotypes within the pseudoachondroplasia – multiple epiphyseal dysplasia disease group. Hum Mutat 2005;25(6):593–4. DOI: 10.1002/humu.9342.19. Halász K., Kassner A., Mörgelin M. et al. COMP acts as a catalyst in collagen fibrillogenesis. J Biol Chem 2007;282(43):31166–73. DOI: 10.1074/jbc.M705735200.Halász K., Kassner A., Mörgelin M. et al. COMP acts as a catalyst in collagen fibrillogenesis. J Biol Chem 2007;282(43):31166–73. DOI: 10.1074/jbc.M705735200.20. Tan K., Duquette M., Joachimiak A. et al. The crystal structure of the signature domain of cartilage oligomeric matrix protein: implications for collagen, glycosaminoglycan and integrin binding. FASEB J 2009;23(8):2490–501. DOI: 10.1096/fj.08-128090.Tan K., Duquette M., Joachimiak A. et al. The crystal structure of the signature domain of cartilage oligomeric matrix protein: implications for collagen, glycosaminoglycan and integrin binding. FASEB J 2009;23(8):2490–501. DOI: 10.1096/fj.08-128090.21. Posey K.L., Coustry F., Hecht J.T. Cartilage oligomeric matrix protein: COMPopathies and beyond. Matrix Biol 2018;71–72:161–73. DOI: 10.1016/j.matbio.2018.02.023.Posey K.L., Coustry F., Hecht J.T. Cartilage oligomeric matrix protein: COMPopathies and beyond. Matrix Biol 2018;71–72:161–73. DOI: 10.1016/j.matbio.2018.02.023.22. Jakkula E., Lohiniva J., Capone A. et al. A recurrent R718W mutation in COMP results in multiple epiphyseal dysplasia with mild myopathy: clinical and pathogenetic overlap with collagen IX mutations. J Med Genet 2003;40(12):942–8. DOI: 10.1136/jmg.40.12.942.Jakkula E., Lohiniva J., Capone A. et al. A recurrent R718W mutation in COMP results in multiple epiphyseal dysplasia with mild myopathy: clinical and pathogenetic overlap with collagen IX mutations. J Med Genet 2003;40(12):942–8. DOI: 10.1136/jmg.40.12.942.