Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press50010.17650/2222-8721-2022-12-3-52-58CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРJuvenile amyotrophic lateral sclerosis type 4: case report and reviewЮвенильный боковой амиотрофический склероз 4-го типа: клиническое наблюдение и обзор литературыhttps://orcid.org/0000-0002-8244-9367RudenskayaG. E.РуденскаяГ. Е.
Russian Federation

Galina Evgenyevna Rudenskaya

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Галина Евгеньевна Руденская

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

rudenskaya@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3292-2758NikitinS. S.НикитинС. С.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-0351-1271ShatokhinaO. L.ШатохинаО. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-4905-1303ShchaginaO. A.ЩагинаО. А.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

Research Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России2109202212352582109202221092022Copyright ©; 2022, Rudenskaya G.E., Nikitin S.S., Shatokhina O.L., Shchagina O.A.Copyright ©; 2022, Руденская Г.Е., Никитин С.С., Шатохина О.Л., Щагина О.А.2022Rudenskaya G.E., Nikitin S.S., Shatokhina O.L., Shchagina O.A.Руденская Г.Е., Никитин С.С., Шатохина О.Л., Щагина О.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/500

Juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS) presents a group of few rare monogenic disorders with onset from early childhood up to 25 years and much more benign course than “classic” ALS. Autosomal dominant ALS type 4 (ALS4) related to SETX gene is one of them. In spite of characteristic combined involvement of central and peripheral motor neurons, ALS4 clinical diagnostics may be difficult, particularly in atypical and/or non‑familial cases and electroneuromyography underestimation. Massive parallel sequencing permits diagnosing majority of cases and performing genetic counselling in families.Aim of this work: to describe non‑familial ALS4 case detected by whole‑exome sequencing and present a review on poorly known disorder.A 21‑year‑old female patient in a consanguineous family was examined; methods: clinical, genealogical, electroneuromyography, peripheral nerves ultrasound; molecular: panel and whole‑exome sequencing, bioinformatical analysis.The girl is an only child and an only patient in a family of Mountain Jews – first cousins. She had spastic paraparesis since age of independent walking (1.5 y.o.) and early feet deformation, her first diagnosis was cerebral palsy. In 12 years spasticity progressed, walking was lost. After orthopedic surgery in 15 years supported walking restored, at that age leg distal amyotrophy developed with no further progressing. Due to electroneuromyography results polyneuropathy was misdiagnosed. In 21 years repeated electroneuromyography excluded polyneuropathy and detected generalized motor neuron impairment and juvenile ALS was suggested. On neurological examination pronounced spastic paraparesis together with peripheral leg paraparesis without sensory impairment were detected; her supported gait was of mixed spastic and paretic types; there were no fasciculations or fibrillations.Whole‑exome sequencing detected a novel heterozygous missense mutation c.4442A>G (p.Lys1481Arg) in SETX exon 10. Sanger familial sequencing was not possible, but DNA finding matching the phenotype supported ALS4 diagnosis. Juvenile ALS4 (SETX gene) is a relatively benign autosomal dominant disease, imitating in different stages other nervous disorders of early and young age; genealogy is not always informative. Along with typical cases (like our patient) clinical variability exists. Electroneuromyography is the main instrumental tool. Methods of massive parallel sequencing are optimal in DNA testing of juvenile ALS.

В структуре бокового амиотрофического склероза (БАС) небольшое, но важное место занимают моногенные ювенильные формы с началом в период от раннего детства до 25 лет и характеризующиеся гораздо более доброкачественным течением, чем многофакторный и поздний моногенный БАС. Одна из редких ювенильных форм – аутосомно‑доминантный БАС 4‑го типа (БАС‑4), связанный с геном сенатаксина SETX. Несмотря на характерную картину (сочетанное поражение центральных и периферических мотонейронов), клиническая диагностика БАС‑4 может вызывать трудности, особенно в атипичных и/или несемейных случаях, а также при недостаточном внимании к данным электронейромиографии (ЭНМГ). Высокопроизводительное экзомное секвенирование MPS позволяет диагностировать большинство случаев и проводить медико‑генетическое консультирование в семьях.Цель работы – описать случай БАС‑4, диагностированный методом полноэкзомного секвенирования, и представить обзор литературы, посвященной этой малоизвестной болезни.Обследована пациентка 21 года из инбредной семьи, использованы следующие методы: клинико‑генеалогический, электронейромиография, ультразвуковое исследование периферических нервов, молекулярно‑генетические методы (панельное и полноэкзомное секвенирование, биоинформатический анализ). Девушка – единственный ребенок и единственная больная в семье горских евреев – двоюродных сибсов. С начала ходьбы (1,5 года) отмечались спастический парапарез, ранняя деформация стоп; ходила без опоры; диагностировали детский церебральный паралич. В 12 лет регресс, утратила ходьбу; после ортопедических операций в 15 лет ходит с опорой; с того же возраста наблюдается амиотрофия дистальных отделов ног; прогрессирования нет. По данным ЭНМГ диагностировали полинейропатию. В 21 год при ЭНМГ нейропатия исключена, выявлено поражение сегментарных мотонейронов. В неврологическом статусе: выраженный нижний спастический парапарез в сочетании с периферическим парапарезом без расстройств чувствительности, походка спастико‑паретическая с опорой, фасцикуляций нет. При полноэкзомном секвенировании найдена ранее не описанная гетерозиготная миссенс‑мутация c.4442A>G (p.Lys1481Arg) в экзоне 10 гена SETX. Семейная валидация по Сэнгеру была невозможна, но соответствие ДНК-находки фенотипу позволило диагностировать БАС‑4.Ювенильный БАС‑4 (ген SETX) – относительно доброкачественное заболевание с аутосомно‑доминантным типом наследования, имитирующее на разных этапах другие нервные болезни детского и юношеского возраста; семейный анамнез не всегда информативен. Наряду с типичными случаями (представленное наблюдение) выражено клиническое разнообразие. ЭНМГ – основное инструментальное исследование. Методы высокопроизводительного экзомного секвенирования оптимальны в ДНК‑диагностике ювенильного БАС.

juvenile amyotrophic lateral sclerosis type 4SETX genewhole‑exome sequencingnovel mutationelectroneuromyographyclinical variabilityювенильный боковой амиотрофический склероз 4‑го типаген SETXполноэкзомное секвенированиеновая мутацияэлектронейромиографияклиническое разнообразиеThe research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of Russia for Research Centre for Medical Genetics with usage of RCMG “Genome” NGS Core Unit.Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» с применением оборудования Центра коллективного пользования «Геном» ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова».OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man). Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.Washington University Neuromuscular Disease Center. Available at: https://neuromuscular.wustl.edu/.Liu Z., Lin H., Wei Q. et al. Genetic spectrum and variability in Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis. Aging Dis 2019;10(6):1199–206. DOI: 10.14336/AD.2019.0215Myrianthopoulos N.C., Lane M.H., Silberberg D.H., Vincent B.L. Nerve conduction and other studies in families with Charcot–Marie–Tooth disease. Brain 1964;87:589–608. DOI: 10.1093/brain/87.4.589Chance P.F., Rabin B.A., Ryan S.G. et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 1998;62:633–40. DOI: 10.1086/301769Rabin B.A., Griffin J.W., Crain B.J. et al. Autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Brain 1999;122:1539–50. DOI: 10.1093/brain/122.8.1539De Jonghe P., Auer-Grumbach M., Irobi J. et al. Autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis and distal hereditary motor neuronopathy with pyramidal tract signs: synonyms for the same disorder? Brain 2002;125(Pt 6):1320–5. DOI: 10.1093/brain/awf127Chen Y.-Z., Bennett C.L., Huynh H.M. et al. DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet 2004;74:1128–35. DOI: 10.1086/421054Bennett C., Dastidar S., Ling S. et al. Senataxin mutations elicit motor neuron degeneration phenotypes and yield TDP-43 mislocalization in ALS4 mice and human patients. Acta Neuropathol 2018;136(3):425–43. DOI: 10.1007/s00401-018-1852-9Connolly O., Le Gal L., McCluskey G. et al. A systematic review of genotype-phenotype correlation across cohorts having causal mutations of different genes in ALS. J Pers Med 2020;10(3):58. DOI: 10.3390/jpm10030058Kannan A., Cuartas J., Gangwani P. et al. Mutation in senataxin alters the mechanism of R-loop resolution in amyotrophic lateral sclerosis 4. Brain 2022;awab464. DOI: 10.1093/brain/awab464HGMD (The Human Gene Mutation Database). Available at: https://portal.biobaseinternational.com/.Rudenskaia G.E., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. Ataxia with oculomotor apraxia: clinical-genetic characteristics and DNA-diagnostics. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov 2012;112(10):58–63. (In Russ.)Руденская Г.Е., Куркина М.В., Захарова Е.Ю. Атаксии с окуломоторной апраксией: клинико-генетические характеристики и ДНК-диагностика. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(10):58–63.Avemaria F., Lunetta C., Tarlarini C. et al. Mutation in the senataxin gene found in a patient affected by familial ALS with juvenile onset and slow progression. Amyotroph Lateral Scler 2011;12(3):228–30. DOI: 10.3109/17482968.2011.566930Rudnik-Schöneborn S., Arning L., Epplen J.T., Zerres K. SETX gene mutation in a family diagnosed autosomal dominant proximal spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 2012;22(3):258–62. DOI: 10.1016/j.nmd.2011.09.00Taniguchi T., Hokezu Y., Okada T. et al. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 4 family misdiagnosed as hereditary spastic paraplegia: a case report. Rinsho Shinkeigaku 2017;57(11):685–90. DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-000996Ma L., Shi Y., Chen Z. et al. A novel SETX gene mutation associated with juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Brain Behav 2018;8:e01066. DOI: 10.1002/brb3.1066Lei L., Chen H., Lu Y. et al. Unusual electrophysiological findings in a Chinese ALS 4 family with SETX-L389S mutation: a three-year follow-up. J Neurol 2021;268(3):1050–8. DOI: 10.1007/s00415-020-10246-2Kitao R., Honma Y., Hashiguchi A. et al. A case of motor and sensory polyneuropathy and respiratory failure with novel heterozygous mutation of the senataxin gene. Rinsho Shinkeigaku 2020;60(7):466–72. DOI: 10.5692/clinicalneurol.60.cn-001415Hadjinicolaou A., Ngo K.J., Conway D.Y. et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun 2021;9(1):194. DOI: 10.1186/s40478-021-01277-5Hirano M., Quinzii C., Mitsumoto H. et al. Senataxin mutations and amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2011;12(3):223–7. DOI: 10.3109/17482968.2010.545952Saiga T., Tateishi T., Torii T. et al. Inflammatory radiculoneuropathy in an ALS4 patient with a novel SETX mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(7):763, 764. DOI: 10.1136/jnnp-2012-302281Tripolszki K., Török D., Goudenège D. et al. High-throughput sequencing revealed a novel SETX mutation in a Hungarian patient with amyotrophic lateral sclerosis. Brain Behav 2017;7(4):e00669. DOI: 10.1002/brb3.669Beppu S., Ikenaka K., Yabumoto T. et al. A case of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with senataxin (SETX) gene variant. Rinsho Shinkeigaku 2022;62(3):205–10. DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001675Grunseich C., Patankar A., Amaya J. et al. Clinical and molecular aspects of senataxin mutations in amyotrophic lateral sclerosis 4. Ann Neurol 2020;87(4):547–55. DOI: 10.1002/ana.25681Rafiq M.K., Lee E., Bradburn M. et al. Creatine kinase enzyme level correlates positively with serum creatinine and lean body mass, and is a prognostic factor for survival in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol 2016;23:1071–8. DOI: 10.1111/ene.12995Zhao Z., Chen W., Wu Z. et al. A novel mutation in the senataxin gene identified in a Chinese patient with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2009;10(2):118–22. DOI: 10.1080/17482960802572673Andreini I., Moro F., Africa L.M. et al. Rare phenotype of ALS4 associated with heterozygous missense mutation c.5842A>G/p. M1948V in helicase domain of SETX gene. Amyotroph Lateral Scler 2020;21(3–4):312, 313. DOI: 10.1080/21678421.2020.1740271Kenna K.P., McLaughlin R.L., Byrne S. et al. Delineating the genetic heterogeneity of ALS using targeted high-throughput sequencing. J Med Genet 2013;50(11):776–83. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101795