Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press52510.17650/2222-8721-2023-13-1-44-51ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯClinical and genetic characteristics and an algorithm for the differential diagnosis of progressive muscular dystrophies that manifest after a period of normal motor developmentКлинико-генетические характеристики и алгоритм дифференциальной диагностики прогрессирующих мышечных дистрофий, манифестирующих после периода нормального моторного развитияhttps://orcid.org/0000-0002-5819-4835SharkovaI. V.ШарковаИ. В.
Russian Federation

Inna Valentinovna Sharkova,

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Инна Валентиновна Шаркова,

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

sharkova-inna@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

Research Center of Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»2703202313144512703202327032023Copyright ©; 2023, Sharkova I.V., Dadali E.L.Copyright ©; 2023, Шаркова И.В., Дадали Е.Л.2023Sharkova I.V., Dadali E.L.Шаркова И.В., Дадали Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/525

Background. Progressive muscular dystrophies (PMD) are a group of genetically heterogeneous diseases that manifest in the age range from early childhood to adulthood. Depending on the predominant topography of the muscular lesion, there are: limb-girdle, distal, oculopharyngeal, facial-shoulder-scapular-peroneal variants of PMD.

Aim. Creation of algorithms for the differential diagnosis of PMD with multiple topography of muscle lesions.

Materials and methods. We observed 192 patients aged 1.5 to 66 years with PMD with a debut after a period of normal motor development. The diagnosis was established on the basis of genealogical analysis, neurological examination, assessment of non-muscular manifestations, results of instrumental, biochemical molecular genetic studies.

Results. Four groups of patients were identified, differing in the topography of muscle damage and 19 genetic variants of PMD were diagnosed. An algorithm for diagnosing PMD that manifest after a period of normal motor development is proposed, which is based on the frequency of occurrence of individual genetic variants and their proportion in the analyzed sample, the presence of major mutations in causal genes, the features of phenotypic characteristics, the gender of the patient and the possibility of conducting etiopathogenetic therapy developed by for some genetic variants.

Conclusion. The use of the proposed algorithm in clinical practice can significantly reduce the economic and time costs for confirmatory molecular genetic diagnosis, and promptly recommend etiopathogenetic therapy for some genetic variants of this group of diseases. 

Введение. Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – группа генетически гетерогенных заболеваний, манифестирующих в возрастном диапазоне от раннего детского до взрослого возраста. В зависимости от преимущественной топографии мышечного поражения выделяют поясно-конечностные, дистальные, окулофарингеальные, лице-плече-лопаточно-перонеальные варианты ПМД.

Цель работы – создание алгоритмов дифференциальной диагностики ПМД с различной топографией мышечного поражения.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 192 пациента в возрасте от 1,5 до 66 лет с ПМД с дебютом после периода нормального моторного развития. Диагноз установлен на основании результатов генеалогического анализа, неврологического осмотра, оценки внемышечных проявлений, инструментальных, биохимических молекулярно-генетических исследований.

Результаты. Выделено 4 группы пациентов, различающихся по топографии поражения мышц, и диагностировано 19 генетических вариантов ПМД. Предложен алгоритм диагностики ПМД, манифестирующих после периода нормального моторного развития, в основу которого положены частоты встречаемости отдельных генетических вариантов и их долевая представленность в анализируемой выборке, наличие мажорных мутаций в каузальных генах, особенности фенотипических характеристик, пол больного и возможности проведения этиопатогенетической терапии, разработанной для некоторых генетических вариантов.

Выводы. Использование предложенного алгоритма в клинической практике позволяет значительно снизить экономические и временные затраты на проведение подтверждающей молекулярно-генетической диагностики и своевременно рекомендовать проведение этиопатогенетической терапии при некоторых генетических вариантах этой группы заболеваний. 

diagnostic algorithmprogressive muscular dystrophylimb-girdle muscular dystrophyoculopharyngeal muscular dystrophyfacial-shoulder-scapular-peroneal muscular dystrophydistal myopathyDuchenne/Becker myodystrophyалгоритм диагностикипрогрессирующие мышечные дистрофиипоясно-конечностная мышечная дистрофияокулофарингеальная мышечная дистрофиялице-плече-лопаточно-перонеальная миодистрофиядистальная миопатиямиодистрофия Дюшенна/БеккераState budget financing.Государственное бюджетное финансирование.Emery A.E.H. Seminar: The muscular dystrophies. Lancet 2002;359(9307):687–95. DOI: 1016/S0140-6736(02)07815-7Sewry C.A. Pathological defects in congenital myopathies. Cell Motil 2008;29:231–8. DOI: 10.1007/s10974-008-9155-8Schorling D., Kirschner J., Bonnemann C.G. Congenital muscular dystrophies and myopathies: an overview and update. Neuropediatrics 2017;48(4):247–61. DOI: 10.1055/s-0037-1604154Muscular dystrophy syndromes. Available at: http://neuromuscular.wustl.edu/musdist/lg.html.Anderson L.V., Harrison RM, Pogue R. et al. Secondary reduction in calpain 3 expression in patients with limb girdle muscular dystrophy type 2B and Miyoshi myopathy (primary dysferlinopathies). Neuromuscul Disord 2000;10(8);553–55. DOI: 10.1016/s0960-8966(00)00143-7Bushby K.M. Diagnostic criteria for the limb-girdle muscular dystrophies: report of the ENMC Consortium on limb-girdle dystrophies. Neuromuscul Disord 1995(5):71–4. DOI: 10.1016/0960-8966(93)e0006-gCarrie A., Piccolo F., Leturcq F. et al. Mutational diversity and hot spots in the alpha-sarcoglycan gene in autosomal recessive muscular dystrophy (LGMD2D). J Med Genet 1997;34:470–5. DOI: 10.1136/jmg.34.6.470Urtasun M., Saenz A., Roudaut C. et al. Limb-girdle muscular dystrophy in Guipuzcoa (Basque Country, Spain). Brain 1998;121(9):1735–47. DOI: 10.1093/brain/121.9.1735Pogoda T.V., Krakhmaleva I.N., Lipatova N.A. et al. High incidence of 550delA mutation of CAPN3 in LGMD2 patients from Russia. Hum Mutat 2000;15(3):295. DOI: 10.1002/(sici)1098- 1004(200003)15:33.0.co;2-8Brockington M., Blake D. J., Prandini P. et al. Mutations in the fukutin-related protein gene (FKRP) cause a form of congenital muscular dystrophy with secondary laminin α2 deficiency and abnormal glycosylation of α-dystroglycan. Am J Hum Gen 2001;69(6):1198–209. DOI: 10.1086/324412De Paula F., Vainzof M., Passos Bueno M.R. et al. Clinical variability in calpainopathy – what makes the difference? Eur J Hum Genet 2002;10:825–32. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200888Poppe M., Cree L., Bourke J. et al. The phenotype of limb-girdle muscular dystrophy type 2I. Neurology 2003;60(8):1246–51. DOI: 10.1212/01.wnl.0000058902.88181.3dMoreira E.S., Vainzof M., Suzuki O.T. et al. Genotype-phenotype correlations in 35 Brazilian families with sarcoglycanopathies including the description of three novel mutations. J Med Genet 2003;40(2):12–20. DOI: 10.1136/jmg.40.2.e12Canki-Klain N., Milic A., Kovac B. Prevalence of the 550delA mutation in calpainopathy (LGMD 2A) in Croatia. Am J Med Genet 2004;125(2):152–6. DOI: 10.1002/ajmg.a.20408Walter M.C. FKRP (826C>A) frequently causes limb-girdle muscular dystrophy in German patients. J Med Gen 2004;41(4):e50. DOI: 10.1136/jmg.2003.013953Hackman P., Juvonen V., Sarparanta J. et al. Enrichment of the R77C alpha-sarcoglycan gene mutation in Finnish LGMD2D patients. Muscle Nerve 2005;31(2):199–204. DOI: 10.1002/mus.20267Balci B., Aurino S., Haliloglu G. et al. Calpain-3 mutations in Turkey. Eur J Pediatr 2006;165(5):293–8. DOI: 10.1007/s00431-005-0046-3Mercuri E., Topaloglu H., Brockington M. et al. Spectrum of brain changes in patients with congenital muscular dystrophy and FKRP gene mutations. Arch Neurol 2006;63:251–7. DOI: 10.1001/archneur.63.2.251Sveen M.L., Schwartz M., Vissing J. High prevalence and phenotype-genotype correlations of limb girdle muscular dystrophy type 2I in Denmark. Ann Neurol 2006;59: 808–15. DOI: 10.1002/ana.20824Ryzhkova O.P., Bileva D.S., Dadaly E.L. et al. Clinical and genetic characteristics of limb girdle muscular dystrophy type 2a. Meditsinskaya Genetika = Medical Genetics 2010;9(11):3–10. (In Russ.)Рыжкова О.П., Билева Д.С., Дадали Е.Л. и др. Клинико-генетические характеристики поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофии 2А типа. Медицинская генетика 2010;9(11):3–10.Trevisan C.P., Pastorello E, Tomelleri G. et al. Genotypephenotype analysis in 2,405 patients with a dystrophinopathy using the UMD-DMD database: A model of nationwide knowledgebase. Hum Mutat 2009. DOI: 10.1002/humuNallamilli B.R., Ankala A., Hegde M. Molecular diagnosis of Duchenne muscular dystrophy. Curr Protocol Hum Genet 2014;83(9):1–29. DOI: 10.1002/0471142905.hg0925s83Bladen C.L., Salgado D., Monges S. et al. The TREAT-NMD DMD global database: analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Hum Mutat 2015;36(4):395–402. DOI: 10.1002/humu.22758Kumar S.H., Athimoolam K., Suraj M. et al. Comprehensive genetic analysis of 961 unrelated Duchenne muscular dystrophy patients: focus on diagnosis, prevention and therapeutic possibilities. PLoS One 2020;15(6):e0232654. DOI: 10.1371/journal.pone.0232654Rosalki S.B. Serum enzymes in disease of skeletal muscle. Clin Lab Med 1989;9(4):767–81.Zatz M., Rapaport D., Vainzof M. et al. Serum creatine-kinase (CK) and pyruvate-kinase (PK) activities in Duchenne (DMD) as compared with Becker (BMD) muscular dystrophy. J Neurol Sci 1991;102(2):190–6. DOI: 10.1016/0022-510x(91)90068-iSharkova I.V., Dadali E.L., Ryzhkova O.P., Evdokimenkov V.N. Comparative analysis of features phenotype limb-girdle muscular dystrophy 2А and 2I types. Nervno-myshechnye Bolezni = Neuromuscular Diseases 2013;(2):39–44. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2015-5-3-42-49Шаркова И.В., Дадали Е.Л., Рыжкова О.П., Евдокименков В.Н. Сравнительный анализ особенностей фенотипов поясноконечностных мышечных дистрофий 2А и 2I типов. Нервно-мышечные болезни 2013;(2):39–44. DOI: 10.17650/2222-8721-2015-5-3-42-49Sharkova I.V., Dadali E.L., Ugarov I.V. et al. Comparative analysis of phenotypic traits in two common genetic variants of limb-girdle muscular dystrophy. Nervno-myshechnye Bolezni = Neuromuscular Diseases 2015;5(3):42–9. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2015-5-3-42-48Шаркова И.В., Дадали Е.Л., Угаров И.В. и др. Сравнительный анализ особенностей фенотипов двух распространенных генетических вариантов поясно-конечностной мышечной дистрофии. Нервно-мышечные болезни 2015;5(3):42–9. DOI: 10.17650/2222-8721-2015-5-3-42-48Nikitin S.S., Kutsev S.I., Basargina E.N. et al. Clinical practice guidelines for delivery of healthcare to patients with Pompe disease. Nervno-myshechnye Bolezni = Neuromuscular Diseases 2016;6(1): 11–43. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2016-6-1-11Никитин С.С., Куцев С.И., Басаргина Е.Н. и др. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с болезнью Помпе. Нервно-мышечные болезни 2016;6(1):11–43. DOI: 10.17650/2222-8721-2016-6-1-11Li H., Chen Q., Liu F. et al. Clinical and molecular genetic analysis in Chinese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles. J Hum Genet 2011;56:335–8. DOI: 10.1038/jhg.2011.15Mori-Yoshimura M., Oya Y., Yajima H. et al. GNE myopathy: a prospective natural history study of disease progression. Neuromuscul Disord 2014;24(5):380–6. DOI: 10.1016/j.nmd.2014.02.008Chamova T., Guergueltcheva V., Gospodinova M. et al. GNE myopathy in Roma patients homozygous for the p.I618T founder mutation. Neuromuscul Disord 2015;25(9):713–8. DOI: 10.1016/j.nmd.2015.07.004Pogoryelova O., Wilson I.J., Mansbach H. et al. GNE genotype explains 20 % of phenotypic variability in GNE myopathy. Neurol Genet 2019;5:e308. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000308Park Y.E., Kim D.S., Choi Y.C., Shin J.H. Progression of GNEmyopathy based on the patient-reported outcome. J Clin Neurol 2019;15(3):275–84. DOI: 10.3988/jcn.2019.15.3.275Upadhyaya M., Cooper D.N. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: clinical medicine and molecular cell biology. Garland Science/BIOS Scientific, Abingdon Google Scholar 2004. DOI: 10.3109/9780203997352.086Nikolic A., Ricci G., Sera F. et al. Clinical expression of facioscapulohumeral muscular dystrophy in carriers of 1–3 D4Z4 reduced alleles: experience of the FSHD Italian National Registry. BMJ 2016;6:e007798. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-007798Fratter C., Gorman G.S., Stewart J.D. et al. The clinical, histochemical, and molecular spectrum of PEO1 (Twinkle)-linked adPEO. Neurology 2010;74(20):1619–26. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181df099fTang S., Wang J., Lee N.-C. et al. Mitochondrial DNA polymerase mutations: an ever expanding molecular and clinical spectrum. J Med Genet 2011;48(10):669–81. DOI: 10.1136/jmedgenet-2011-100222Orsucci D., Angelini C., Bertini E. et al. Revisiting mitochondrial ocular myopathies: a study from the Italian Network. J Neurol 2017;264(8):1777–84. DOI: 10.1007/s00415-017-8567-zRodriguez-Lopez D., Garcia-Cardaba L.M., Blazquez A. et al. Clinical, pathological and genetic spectrum in 89 cases of mitochondrial progressive external ophthalmoplegia. J Med Genet 2020;57:643–6. DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106649