Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press55910.17650/2222-8721-2023-13-3-48-53CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРClinical and genetic characteristics of the first Russian patient with a syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs, caused by a mutation in the PAX3 geneКлинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепнолицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, обусловленным мутацией в гене PAX3https://orcid.org/0000-0002-2672-6294MarkovaT. V.МарковаТ. В.
Russian Federation

Tatyana Vladimirovna Markova

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Татьяна Владимировна Маркова

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

markova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0009-0000-9224-4181MavlyukeevaV. V.МавлюкееваВ. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0001-6042-644XGinzburgB. G.ГинзбургБ. Г.
Russian Federation

26 Stepana Razina St., Kaluga 248023

248023 Калуга, ул. Степана Разина, 26

https://orcid.org/0000-0003-4905-1303ShchaginaO. A.ЩагинаО. А.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-3292-2758NikitinS. S.НикитинС. С.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

N.P. Bochkov Medical Genetic Research CenterФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки РоссииMedical Institute of the Kaluga State University named after K.E. TsiolkovskyМедицинский институт ФГБОУ ВО «Калужский государственный университет им. К.Э. Циолковского»3010202313348533010202330102023Copyright ©; 2023, Markova T.V., Mavlyukeeva V.V., Ginzburg B.G., Shchagina O.A., Nikitin S.S., Dadali E.L.Copyright ©; 2023, Маркова Т.В., Мавлюкеева В.В., Гинзбург Б.Г., Щагина О.А., Никитин С.С., Дадали Е.Л.2023Markova T.V., Mavlyukeeva V.V., Ginzburg B.G., Shchagina O.A., Nikitin S.S., Dadali E.L.Маркова Т.В., Мавлюкеева В.В., Гинзбург Б.Г., Щагина О.А., Никитин С.С., Дадали Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/559

Craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs is a rare autosomal dominant syndrome caused by variants in the PAX3 gene. In contrast to the two main nosological forms – Waardenburg syndrome types 1 and 3, caused by variants in this gene, the syndrome of craniofacial dysmorphias-deafness-anomalies of the upper limbs is not characterized by the presence of hair hypopigmentation and heterochromia of the iris, while congenital contractures of the wrist and interphalangeal joints of the hands. There is a description in the literature of three patients from the same family with a syndrome caused by the c.141C>G(p.Asn47Lys) variant in the PAX3 gene. Aim of the work is to present the clinical and genetic characteristics of the first Russian patient with the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper extremities.

Molecular genetic analysis of a 1-year and 10-month-old proband with phenotypic signs of the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs was carried out by direct automatic Sanger sequencing of the entire coding sequence of the PAX3 gene. Genotyping of parents was carried out by direct automatic sequencing according to Sanger. Sequencing was carried out on an ABIPrism3500хI instrument (Applied Biosystems) in accordance with the manufacturer’s protocol; primer sequences were selected according to the reference sequence of the target regions of the PAX3 gene (NM_181459.4).

In Russian proband 1 year 10 months-old, the phenotypic characteristics of the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs did not differ from the description of sick family members presented in the literature. A molecular genetic study revealed a heterozygous variant c.141C>G(p.Asn47Lys) in the PAX3 gene in the presented patient.

Синдром черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей – редкий аутосомно-доминантный синдром, обусловленный вариантами в гене PAX3. В отличие от 2 основных нозологических форм – синдрома Ваарденбурга 1-го и 3-го типов, обусловленных вариантами в данном гене, для синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей не характерно наличие гипопигментации волос и гетерохромии радужки, при этом отмечаются врожденные контрактуры лучезапястных и межфаланговых суставов кистей. В литературе имеется описание 3 пациентов из одной семьи с синдромом, обусловленным вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3.

Цель работы – представить клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей. Молекулярно-генетический анализ у пробанда в возрасте 1 год 10 мес с фенотипическими признаками синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей проведен методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру всей кодирующей последовательности гена PAX3. Генотипирование родителей также осуществляли методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Секвенирование проводили на приборе ABIPrism3500хI (Applied Biosystems) в соответствии с протоколом фирмы-производителя, последовательности праймеров были подобраны согласно референсной последовательности целевых участков гена PAX3 (NM_181459.4). У российского пробанда в возрасте 1 год 10 мес фенотипические характеристики синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей не отличались от таковых у больных членов семьи, представленных в литературе. Молекулярно-генетическое исследование выявило гетерозиготный вариант c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене

PAX3 у представленного пациента. На основании анализа особенностей фенотипа наблюдаемого нами пациента и единственного семейного случая синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, представленного в литературе, обусловленного вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3, обозначен спектр клинических симптомов этой нозологической формы

syndrome of craniofacial dysmorphias-deafness-anomalies of the upper extremitiesPAX3 geneсиндром черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностейген PAX3Sommer A., Young-Wee T., Frye T. Previously undescribed syndrome of craniofacial, hand anomalies, and sensorineural deafness. Am J Med Genet 1983;15(1):71–7. DOI: 10.1002/ajmg.1320150109.Sommer A., Bartholomew D.W. Craniofacial-deafness-hand syndrome revisited. Am J Med Genet A2003;123A(1):91–4. DOI: 10.1002/ajmg.a.20501Asher J.H.Jr, Sommer A., Morell R., Friedman T.B. Missense mutation in the paired domain of PAX3 causes craniofacialdeafness-hand syndrome. Hum Mutat 1996;7(1):30–5. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1996)7:1<30::AID-HUMU4>3.0. CO;2-TAsher J.H.Jr, Sommer A., Morell R., Friedman T.B. Missense mutation in the paired domain of PAX3 causes craniofacial-deafness-hand syndrome. Hum Mutat 1996;7(1):30–5. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1996)7:1<30::AID-HUMU4>3.0. CO;2-TGad A., Laurino M., Maravilla K.R. et al. Sensorineural deafness, distinctive facial features, and abnormal cranial bones: a new variant of Waardenburg syndrome? Am J Med Genet Part A 2008;146A(14):1880–85. PMCID: PMC2533638. DOI: 10.1002/ajmg.a.32402Wang Q., Fang W.H., Krupinski J. et al. PAX genes in embryogenesis and oncogenesis. J Cell Mol Med 2008;12(6A):2281–94. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00427.xBoudjadi S., Chatterjee B., Sun W. et al. The expression and function of PAX3 in development and disease. Gene 2018;666:145–57. DOI: 10.1016/j.gene.2018.04.087Klein D. Historical background and evidence for dominant inheritance of the Klein–Waardenburg syndrome (type III). Am J Med Genet 1983;14(2):231–9. DOI: 10.1002/ajmg.1320140205Hoth C.F., Milunsky A., Lipsky N. et al. Mutations in the paired domain of the human PAX3 gene cause Klein–Waardenburg syndrome (WS-III) as well as Waardenburg syndrome type I (WS-I). Am J Hum Genet 1993;52(3):455–62.Barber T.D., Barber M.C., Cloutier T.E., Friedman T.B. PAX3 gene structure, alternative splicing and evolution. Gene 1999;237(2):311–9. DOI: 10.1016/s0378-1119(99)00339-xBober E., Brand-Saberi B., Ebensperger C. et al. Initial steps of myogenesis in somites are independent of influence from axial structures. Development 1994;120(11):3073–82. DOI: 10.1242/dev.120.11.3073Buckingham M., Bajard L., Chang T. et al. The formation of skeletal muscle: from somite to limb. J Anat 2003;202(1):59–68. PMCID: PMC1571050. DOI: 10.1046/j.1469-7580.2003.00139.xSomashekar P.H., Upadhyai P., Narayanan D.L. et al. Phenotypic diversity and genetic complexity of PAX3-related Waardenburg syndrome. Am J Med Genet Part A 2020;182(12):51–2958. DOI: 10.1002/ajmg.a.61893Sheffer R., Zlotogora J. Autosomal dominant inheritance of Klein– Waardenburg syndrome. Am J Med Genet 1992;42(3):320–2. DOI: 10.1002/ajmg.1320420312Wollnik B., Tukel T., Uyguner O. et al. Homozygous and heterozygous inheritance of PAX3 mutations causes different types of Waardenburg syndrome. Am J Med Genet Part A 2003;122A(1): 42–5. DOI: 10.1002/ajmg.a.20260Shin J., Watanabe S., Hoelper S. et al. BRAF activates PAX3 to control muscle precursor cell migration during forelimb muscle development. Elife 2016;5:e18351. DOI: 10.7554/eLife.18351Chen K., Zhan Y., Wu X. et al. Germinal mosaicism of PAX3 mutation caused Waardenburg syndrome type I. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2018;104:200–4. DOI: 10.1016/j.ijporl.2017.11.011