Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press60010.17650/2222-8721-2024-14-2-25-37ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯExpanding the spectrum of clinical and genetic characteristics of distal arthrogryposis type 5 caused by heterozygous variants in the PIEZO2 geneРасширение спектра клинико-генетических характеристик дистального артрогрипоза 5-го типа, обусловленного гетерозиготными вариантами в гене PIEZO2https://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-2672-6294MarkovaT. V.МарковаТ. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0001-5436-836XMelnikE. A.МельникЕ. А.
Russian Federation

Evgeniya Aleksandrovna Melnik 

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Евгения Александровна Мельник 

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

evmel88@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3292-2758NikitinS. S.НикитинС. С.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-5819-4835SharkovaI. V.ШарковаИ. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-2708-9220KhalanskayaO. V.ХаланскаяО. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-5946-4577BessonovL. A.БессоноваЛ. А.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-2151-6025ShestopalovaE. A.ШестопаловаЕ. А.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-1285-9093RyzhkovaO. P.РыжковаО. П.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-2690-7842TrofimovaS. I.ТрофимоваС. И.
Russian Federation

64–68 Parkovaya St., Pushkin,  Saint Petersburg 196603

196603 Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, 64–68

https://orcid.org/0000-0002-6655-4108AgranovichO. E.АграновичО. Е.
Russian Federation

64–68 Parkovaya St., Pushkin,  Saint Petersburg 196603

196603 Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, 64–68

https://orcid.org/0000-0002-3133-8018KutsevS. I.КуцевС. И.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

Research Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»H. Turner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma SurgeryФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера»240520241422405202424052024Copyright ©; 2024, Dadali E.L., Markova T.V., Melnik E.A., Nikitin S.S., Sharkova I.V., Khalanskaya O.V., Bessonov L.A., Shestopalova E.A., Ryzhkova O.P., Trofimova S.I., Agranovich O.E., Kutsev S.I.Copyright ©; 2024, Дадали Е.Л., Маркова Т.В., Мельник Е.А., Никитин С.С., Шаркова И.В., Халанская О.В., Бессонова Л.А., Шестопалова Е.А., Рыжкова О.П., Трофимова С.И., Агранович О.Е., Куцев С.И.2024Dadali E.L., Markova T.V., Melnik E.A., Nikitin S.S., Sharkova I.V., Khalanskaya O.V., Bessonov L.A., Shestopalova E.A., Ryzhkova O.P., Trofimova S.I., Agranovich O.E., Kutsev S.I.Дадали Е.Л., Маркова Т.В., Мельник Е.А., Никитин С.С., Шаркова И.В., Халанская О.В., Бессонова Л.А., Шестопалова Е.А., Рыжкова О.П., Трофимова С.И., Агранович О.Е., Куцев С.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/600

Pathogenic heterozygous variants in the PIEZO2 gene cause distal arthrogryposis type 5 – a rare autosomal dominant disease, which is characterized by the development of congenital contractures, ophthalmoparesis, ptosis and restrictive respiratory disorders. We have presented clinical and genetic characteristics of seven Russian patients with distal arthrogryposis type 5  caused by previously described and newly identified nucleotide variants in the PIEZO2 gene. It was shown that the most severe clinical manifestations were found in patients with newly identified nucleotide variants c.8238G>A (p.Trp274Ter) and c.7095G>T (p.Trp2365Cys), while in patients with other previously described variants c.8181_8183delAGA (p.Glu2727del) and c.2134A>G (p.Met712Val) the clinical phenotype is more moderately expressed. The dynamics of phenotype formation were also noted. It has been shown that the disease progression may occur as the child grows and requires monitoring of this group of patients.

Патогенные гетерозиготные варианты в гене PIEZO2 обусловливают возникновение дистального артрогрипоза 5‑го типа – редкого аутосомно‑доминантного заболевания, для которого характерно развитие врожденных контрактур, офтальмопареза, птоза, а также дыхательных нарушений по рестриктивному типу. Представлены клинико‑генетические характеристики 7 российских пациентов с дистальным артрогрипозом 5‑го типа, обусловленным ранее описанными и вновь выявленными нуклеотидными вариантами в гене PIEZO2. Показано, что наиболее тяжелые клинические проявления обнаружены у пациентов с вновь выявленными нуклеотидными вариантами с.8238G>A (p.Trp274Ter) и c.7095G>T (p.Trp2365Cys), в то время как у пациентов с другими ранее описанными вариантами с.8181_8183delAGA (p.Glu2727del) и c.2134A>G (p.Met712Val) клинический фенотип выражен умереннее. Также отмечена динамика формирования фенотипа. Показано, что по мере роста ребенка заболевание может прогрессировать и требует мониторинга за данной группой пациентов.

distal arthrogryposis type 5, mechanosensitive ion channel, PIEZO2 geneдистальный артрогрипоз 5‑го типа, механочувствительный ионный канал, ген PIEZO2Coste B., Mathur J., Schmidt M. et al. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010; 330(6000):55–60. DOI: 10.1126/science.1193270Coste B., Mathur J., Schmidt M. et al. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010; 330(6000):55–60. DOI: 10.1126/science.1193270Coste B., Xiao B., Santos J.S. et al. Piezo proteins are pore-forming subunits of mechanically activated channels. Nature 2012;483(7388):176–81. DOI: 10.1038/nature10812Wang L., Zhou H., Zhang M. et al. Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2. Nature 2019;573(7773):225–9. DOI: 10.1038/s41586-019-1505-8Wang L., Zhou H., Zhang M. et al. Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2. Nature 2019;573(7773):225–9. DOI: 10.1038/s41586-019-1505-8Guo Y.R., MacKinnon R. Structure-based membrane dome mechanism for Piezo mechanosensitivity. Elife 2017;6:e33660. DOI: 10.7554/eLife.33660Kefauver J.M., Ward A.B., Patapoutian A. Discoveries in structure and physiology of mechanically activated ion channels. Nature 2020;587(7835):567–76. DOI: 10.1038/s41586-020-2933-1Felsenthal N., Zelzer E. Mechanical regulation of musculoskeletal system development. Development 2017;144:4271–83. DOI: 10.1242/dev.151266McMillin M.J., Beck A.E., Chong J.X. et al. Mutations in PIEZO2 cause Gordon syndrome, Marden–Walker syndrome, and distal arthrogryposis type 5. Am J Hum Genet 2014;94(5):734–44.Desai D., Stiene D., Song T., Sadayappan S. Distal arthrogryposis and lethal congenital contracture syndrome – an overview. Front Physiol 2020;11:689. DOI: 10.3389/fphys.2020.00689Coste B., Houge G., Murray M.F. et al. Gain-of-function mutations in the mechanically activated ion channel PIEZO2 cause a subtype of distal athrogryposis. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(12):4667–72. DOI: 10.1073/pnas.1221400110Markova T.V., Dadali E.L., Nikitin S.S. et al. Clinical and genetic chara-cteristics of distal arthrogryposis caused by mutations in the PIEZO2 gene. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2021;11(2):48–55. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-2-48-55Маркова Т.В., Дадали Е.Л., Никитин С.С. и др. Клинико-генетические характеристики дистальных артрогрипозов, обусловленных мутациями в гене PIEZO2. Нервно-мышечные болезни 2021;11(2):48–55. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-2-48-55Sherlaw-Sturrock C.A., Willis T., Kiely N. et al. PIEZO2-related distal arthrogryposis type 5: Longitudinal follow-up of a threegeneration family broadens phenotypic spectrum, complications, and health surveillance recommendations for this patient group. Am J Med Genet A 2022;188(9):2790–5. DOI: 10.1002/ajmg.a.62868Xiong H., Yang J., Guo J. et al. Mechanosensitive Piezo channels mediate the physiological and pathophysiological changes in the respiratory system. Respir Res 2022;23(1):196. DOI: 10.1186/s12931-022-02122-6Ma Y., Zhao Y., Cai Z., Hao X. Mutations in PIEZO2 contribute to Gordon syndrome, Marden–Walker syndrome, and distal arthrogryposis: A bioinformatics analysis of mechanisms. Exp Ther Med 2019; 17(5):3518–24. DOI: 10.3892/etm.2019.7381Ma Y., Zhao Y., Cai Z., Hao X. Mutations in PIEZO2 contribute to Gordon syndrome, Marden–Walker syndrome, and distal arthrogryposis: A bioinformatics analysis of mechanisms. Exp Ther Med 2019; 17(5):3518–24. DOI: 10.3892/etm.2019.7381Monies D., Abouelhoda M., Assoum M. et al. Lessons learned from large-scale, first-tier clinical exome sequencing in a highly consanguineous population. Am J Hum Genet 2019;104(6):1182–201. DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.011Monies D., Abouelhoda M., Assoum M. et al. Lessons learned from large-scale, first-tier clinical exome sequencing in a highly consanguineous population. Am J Hum Genet 2019;104(6):1182–201. DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.011Haliloglu G., Becker K., Temucin C. et al. Recessive PIEZO2 stop mutation causes distal arthrogryposis with distal muscle weakness, scoliosis and proprioception defects. J Hum Genet 2017;62(4):497–501. DOI: 10.1038/jhg.2016.153Delle Vedove A., Storbeck M., Heller R. et al. Biallelic loss of proprioception-related PIEZO2 causes muscular atrophy with perinatal respiratory distress, arthrogryposis, and scoliosis. Am J Hum Genet 2016;99(5):1206–16. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.09.019