Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press60610.17650/2222-8721-2024-14-2-78-91CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРDelayed motor, mental and speech development and congenital brain malformations: the first description of Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome in RussiaЗадержка моторного, психического и речевого развития и врожденные пороки головного мозга: первое описание синдрома Чжу–Токита–Такенучи–Ким в Россииhttps://orcid.org/0000-0002-6316-9992KondakovaO. B.КондаковаО. Б.
Russian Federation

Olga Borisovna Kondakova 

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

Ольга Борисовна Кондакова 

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

kondakova.ob@nczd.ruhttps://orcid.org/0009-0000-9568-0747GudkovaA. P.ГудковаА. П.
Russian Federation

Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119048

119048 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

https://orcid.org/0000-0002-1893-7198DemyanovS. V.ДемьяновС. В.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0001-5978-854XDavydovaYu. I.ДавыдоваЮ. И.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0001-5657-7851LyalinaA. A.ЛялинаА. А.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0002-0551-5869GrebenkinD. I.ГребенкинД. И.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0009-0009-4178-444XBakovichE. A.БаковичЕ. А.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0001-5821-9783KanivetsI. V.КанивецИ. В.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0002-4622-3010DemyanovD. S.ДемьяновД. С.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0003-1423-0379ZhaninI. S.ЖанинИ. С.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0001-6648-2063PushkovA. A.ПушковА. А.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

https://orcid.org/0000-0003-4885-4171SavostyanovK. V.СавостьяновК. В.
Russian Federation

Build. 1, 2 Lomonosovskiy Prospekt, Moscow 119991

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

National Medical Research Center for Children’s Health, Ministry of Health of RussiaФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииI.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)240520241422405202424052024Copyright ©; 2024, Kondakova O.B., Gudkova A.P., Demyanov S.V., Davydova Y.I., Lyalina A.A., Grebenkin D.I., Bakovich E.A., Kanivets I.V., Demyanov D.S., Zhanin I.S., Pushkov A.A., Savostyanov K.V.Copyright ©; 2024, Кондакова О.Б., Гудкова А.П., Демьянов С.В., Давыдова Ю.И., Лялина А.А., Гребенкин Д.И., Бакович Е.А., Канивец И.В., Демьянов Д.С., Жанин И.С., Пушков А.А., Савостьянов К.В.2024Kondakova O.B., Gudkova A.P., Demyanov S.V., Davydova Y.I., Lyalina A.A., Grebenkin D.I., Bakovich E.A., Kanivets I.V., Demyanov D.S., Zhanin I.S., Pushkov A.A., Savostyanov K.V.Кондакова О.Б., Гудкова А.П., Демьянов С.В., Давыдова Ю.И., Лялина А.А., Гребенкин Д.И., Бакович Е.А., Канивец И.В., Демьянов Д.С., Жанин И.С., Пушков А.А., Савостьянов К.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/606

Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome (ZTTK syndrome) is a rare autosomal dominant nuclear speckleopathy characterized by developmental delay, hypotonia, intellectual disability, facial dysmorphism in association with variable brain malformations, musculoskeletal abnormalities and ocular involvement. Currently, 87 cases of ZTTK syndrome have been described worldwide. The syndrome caused by mutations in the SON gene, located on the long arm of chromosome 21 (21q22.11). Nonsense and frameshift mutations have been described in the SON gene. Missense mutations, partial or whole gene deletions are less common.

The aim of the work is to analyze the clinical picture and molecular genetic results of patients with confirmed ZTTK syndrome and compare them with data from foreign literature.

We observed the one boy and two girls with ZTTK syndrome aged 13 months to 59 months, averaging about 38 months. DNA diagnostic was performed by next generation sequencing. All patients and all parents were confirmed by Sanger sequening. Three pathogenic variants were identified: c.5753_5756delTTAG (p.Val1918Glufs*87), c.1531del (p.Thr511Glnfs*9) and c.403delG (p.Glu135Asnfs*14). The first one was is most common, the other two are novel variants. Most patients had growth, motor and speech delay, seizures, hypotonia, congenital heart defects, urinary tract abnormalities and brain malformations. Comparative analysis of facial features in patients with ZTTK syndrome showed downslanting palpebral fissures, epicantal folds, broad or depressed nasal bridge, flared nares, smooth philtrum, thin upper lip and low set, rotated ears. The use of next generation sequencing as a first‑line test for research and diagnostic of ZTTK syndrome is advisable due to the pronounced clinical polymorphism.

Cиндром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) – редкое наследственное аутосомно‑доминантное заболевание из группы ядерных спеклеопатий, характеризующееся задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, интеллектуальным дефицитом, лицевыми дизморфиями в сочетании с различными мальформациями головного мозга, аномалиями опорно‑двигательного аппарата и патологией органа зрения. В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с cиндромом  ZTTK. Cиндром  обусловлен патогенными вариантами в гене SON, расположенном на длинном плече 21‑й хромосомы (21q22.11). Большинство патогенных вариантов в гене SON представлены нонсенс‑мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания. Также описаны миссенс‑мутации, делеции участка или всего гена.

Цель работы – проанализировать клиническую картину и результаты молекулярно‑генетического исследования пациентов с подтвержденным синдромом  ZTTK и сопоставить с данными зарубежной литературы.

Приведено описание 1 мальчика и 2 девочек с синдромом  ZTTK в возрасте от 13 до 59 мес, средний возраст – 38 мес. ДНК‑диагностика проводилась с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. Валидация выявленных вариантов и обследование биологических родителей осуществлялись методом секвенирования по Сэнгеру. В геномах детей выявлено 3 патогенных варианта: c.5753_5756del (p.Val1918Glufs*87), c.1531del (p.Thr511Glnfs*9) и c.403delG (p.Glu135Asnfs*14), отсутствовавшие в геномах их родителей. Первый патогенный вариант встречается чаще всего, два других описаны впервые. При сравнительном анализе пациентов с использованием данных зарубежной литературы отмечены следующие особенности лицевого фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкое запавшее переносье, крыловидные ноздри, сглаженный фильтр, тонкая верхняя губа и низко расположенные ротированные ушные раковины.

Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для исследования и диагностики синдрома  ZTTK целесообразно из‑за выраженного клинического полиморфизма.

Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndromeZTTK syndromeSON genepsychomotor development delaybrain malformationssplicing disordersnuclear specklesspecleopathiesсиндром Чжу–Токита–Такенучи–Кимсиндром ZTTKген SONврожденные пороки головного мозганарушения сплайсингаядерные спеклыспеклеопатииThe authors would like to thank the parents of the patients for their information.Коллектив авторов выражает благодарность родителям пациентов за предоставленную информацию.Savostyanov K.V. Modern algorithms for genetic diagnosis of rare hereditary diseases in Russian patients: Information materials. Moscow: “Polygraphist and Publisher” LLC, 2022. 452 p. Available at: https://elibrary.ru/rduzgh. (In Russ.).Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Информационные материалы. М.: ООО «Полиграфист и издатель», 2022. 452 с. Доступно по: https://elibrary.ru/rduzgh.Kim J.H., Shinde D.N., Reijnders M.R.F. et al. De novo mutations in SON disrupt RNA splicing of genes essential for brain development and metabolism, causing an intellectual-disability syndrome. Am J Hum Genet 2016;99(3):711–9. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.029Kim J.H., Shinde D.N., Reijnders M.R.F. et al. De novo mutations in SON disrupt RNA splicing of genes essential for brain development and metabolism, causing an intellectual-disability syndrome. Am J Hum Genet 2016;99(3):711–9. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.029Tang S., You J., Liu L. et al. Expanding the mutational spectrum of ZTTK syndrome: A de novo variant with global developmental delay and malnutrition in a Chinese patient. Mol Genet Genomic Med 2023;11(8):e2188. DOI: 10.1002/mgg3.2188Regan-Fendt K.E., Izumi K. Nuclear speckleopathies: Developmental disorders caused by variants in genes encoding nuclear speckle proteins. Hum Genet 2023. DOI: 10.1007/s00439-023-02540-6Regan-Fendt K.E., Izumi K. Nuclear speckleopathies: Developmental disorders caused by variants in genes encoding nuclear speckle proteins. Hum Genet 2023. DOI: 10.1007/s00439-023-02540-6Lu X., Ng H.H., Bubulya P.A. The role of SON in splicing, development, and disease. Wiley Interdiscip Rev RNA 2014;5(5):637–46. DOI: 10.1002/wrna.1235Zhu X., Petrovski S., Xie P. et al. Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: Interpreting 119 trios. Genet Med 2015;17(10):774–81. DOI: 10.1038/gim.2014.191Zhu X., Petrovski S., Xie P. et al. Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: Interpreting 119 trios. Genet Med 2015;17(10):774–81. DOI: 10.1038/gim.2014.191Takenouchi T., Miura K., Uehara T. et al. Establishing SON in 21q22.11 as a cause a new syndromic form of intellectual disability: Possible contribution to Braddock–Carey syndrome phenotype. Am J Med Genet A 2016;170(10):2587–90. DOI: 10.1002/ajmg.a.37761Takenouchi T., Miura K., Uehara T. et al. Establishing SON in 21q22.11 as a cause a new syndromic form of intellectual disability: Possible contribution to Braddock–Carey syndrome phenotype. Am J Med Genet A 2016;170(10):2587–90. DOI: 10.1002/ajmg.a.37761Tokita M.J., Braxton A.A., Shao Y. et al. De novo truncating variants in SON cause intellectual disability, congenital malformations, and failure to thrive. Am J Hum Genet 2016;99(3):720–7. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.035Tokita M.J., Braxton A.A., Shao Y. et al. De novo truncating variants in SON cause intellectual disability, congenital malformations, and failure to thrive. Am J Hum Genet 2016;99(3):720–7. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.035Peng F., Zhu L., Hou Y. et al. Identification of a frameshift mutation in SON gene via whole exome sequencing in a patient with ZTTK syndrome. Res Square 2021. DOI: 10.21203/rs.3.rs-191620/v1Peng F., Zhu L., Hou Y. et al. Identification of a frameshift mutation in SON gene via whole exome sequencing in a patient with ZTTK syndrome. Res Square 2021. DOI: 10.21203/rs.3.rs-191620/v1Indelicato E., Zech M., Amprosi M. et al. Untangling neurodevelopmental disorders in the adulthood: A movement disorder is the clue. Orphanet J Rare Dis 2022;17(1):55. DOI: 10.1186/s13023-022-02218-8Indelicato E., Zech M., Amprosi M. et al. Untangling neurodevelopmental disorders in the adulthood: A movement disorder is the clue. Orphanet J Rare Dis 2022;17(1):55. DOI: 10.1186/s13023-022-02218-8Kushary S.T., Revah-Politi A., Barua S. et al. ZTTK syndrome: Clinical and molecular findings of 15 cases and a review of the literature. Am J Med Genet A 2021;185(12):3740–53. DOI: 10.1002/ajmg.a.62445Kushary S.T., Revah-Politi A., Barua S. et al. ZTTK syndrome: Clinical and molecular findings of 15 cases and a review of the literature. Am J Med Genet A 2021;185(12):3740–53. DOI: 10.1002/ajmg.a.62445Dingemans A.J.M., Truijen K.M.G., Kim J.H. et al. Establishing the phenotypic spectrum of ZTTK syndrome by analysis of 52 individuals with variants in SON. Eur J Hum Genet 2022;30(3):271–81. DOI: 10.1038/s41431-021-00960-4Pietrobattista A., Della Volpe L., Francalanci P. et al. The expanding phenotype of zttk syndrome due to the heterozygous variant of SON gene focusing on liver involvement: Patient report and literature review. Genes (Basel) 2023;14(3):739. DOI: 10.3390/genes14030739Vasquez-Forero D.M., Masotto B., Ferrer-Avargues R. et al. Case report: A novel SON mutation in a Colombian patient with ZTTK syndrome. Front Genet 2023;14:1183362. DOI: 10.3389/fgene.2023.1183362El-Said A., Morales J.L., Rossi G. et al. Metabolic stroke as a clinical manifestation of Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome: A case series. Neurol Genet 20238;9(3):e200072. DOI: 10.1212/NXG.0000000000200072El-Said A., Morales J.L., Rossi G. et al. Metabolic stroke as a clinical manifestation of Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome: A case series. Neurol Genet 20238;9(3):e200072. DOI: 10.1212/NXG.0000000000200072Eid M., Bhatia S. Novel de novo heterozygous variants in the SON gene causing ZTTK syndrome: A case report of two patients and review of neurological findings. Child Neurol Open 2022;9:2329048X221119658. DOI: 10.1177/2329048X221119658Pasca L., Politano D., Cavallini A. et al. A novel de novo hetero-zygous mutation in the SON gene associated with septo-optic dysplasia: A new phenotype. Neuropediatrics 2023. DOI: 10.1055/a-2114-4387Langford J., Vukadin L., Carey J.C. et al. SON-related Zhu– Tokita–Takenouchi–Kim syndrome with recurrent hemiplegic migraine: Putative role of PRRT2. Neurol Genet 2023;9(3):e200062. DOI: 10.1212/NXG.0000000000200062Hudec J., Kosinova M. Anesthesia of the patient with Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim (ZTTK) syndrome: A case report. Children (Basel) 2022;9(6):869. DOI: 10.3390/children9060869Pavone P., Saia F., Pappalardo X. et al. Novel malformations: Chiari type 1 and hydrocephalus in Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome and novel SON variants. Clin Case Rep 2022;10(12):e6529. DOI: 10.1002/ccr3.6529Pavone P., Saia F., Pappalardo X. et al. Novel malformations: Chiari type 1 and hydrocephalus in Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome and novel SON variants. Clin Case Rep 2022;10(12):e6529. DOI: 10.1002/ccr3.6529Ueda M., Matsuki T., Fukada M. et al. Knockdown of SON, a mouse homologue of the ZTTK syndrome gene, causes neuronal migration defects and dendritic spine abnormalities. Mol Brain 2020;13(1):80. DOI: 10.1186/s13041-020-00622-4Ueda M., Matsuki T., Fukada M. et al. Knockdown of SON, a mouse homologue of the ZTTK syndrome gene, causes neuronal migration defects and dendritic spine abnormalities. Mol Brain 2020;13(1):80. DOI: 10.1186/s13041-020-00622-4Halliday B.J., Baynam G., Ewans L. et al. Distinctive brain malformations in Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 2022;43(11):1660–6. DOI: 10.3174/ajnr.A7663Stemm-Wolf A.J., O’Toole E.T., Sheridan R.M. et al. The SON RNA splicing factor is required for intracellular trafficking structures that promote centriole assembly and ciliogenesis. Mol Biol Cell 2021;32(20):ar4. DOI: 10.1091/mbc.E21-06-0305Youn Y.H., Han Y.G. Primary cilia in brain development and diseases. Am J Pathol 2018;188(1):11–22. DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.031Youn Y.H., Han Y.G. Primary cilia in brain development and diseases. Am J Pathol 2018;188(1):11–22. DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.031Kim J.H., Park E.Y., Chitayat D. et al. SON haploinsufficiency causes impaired pre-mRNA splicing of CAKUT genes and heterogeneous renal phenotypes. Kidney Int 2019;95(6):1494–504. DOI: 10.1016/j.kint.2019.01.025Kim J.H., Park E.Y., Chitayat D. et al. SON haploinsufficiency causes impaired pre-mRNA splicing of CAKUT genes and heterogeneous renal phenotypes. Kidney Int 2019;95(6):1494–504. DOI: 10.1016/j.kint.2019.01.025Vukadin L., Park B., Mohamed M. et al. A mouse model of Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome reveals indispensable SON functions in organ development and hematopoiesis. JCI Insight 2024;9(5):e175053. DOI: 10.1172/jci.insight.175053Sharma A., Markey M., Torres-Muñoz K. et al. SON maintains accurate splicing for a subset of human pre-mRNAs. J Cell Sci 2011;124(Pt 24):4286–98. DOI: 10.1242/jcs.092239