Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press65010.17650/2222-8721-2025-15-1-67-72CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРPhenotype expansion, or double trouble: the combination of congenital disorder of glycosylation type 1i and Joubert syndrome type 17Расширение фенотипа, или двойной удар по нервной системе: сочетание врожденного нарушения гликозилирования 1i-типа и синдрома Жубер 17-го типаhttps://orcid.org/0000-0003-3148-6915SharovaM. V.ШароваМ. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

sharova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2672-6294MarkovaT. V.МарковаТ. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0002-5474-4713ChukhrovaA. L.ЧухроваА. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0003-4905-1303ShchaginaO. A.ЩагинаО. А.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

https://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

Research Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»Research Centre for Medical Genetics2604202515167722504202525042025Copyright ©; 2025, Sharova M.V., Markova T.V., Chukhrova A.L., Shchagina O.A., Dadali E.L.Copyright ©; 2025, Шарова М.В., Маркова Т.В., Чухрова А.Л., Щагина О.А., Дадали Е.Л.2025Sharova M.V., Markova T.V., Chukhrova A.L., Shchagina O.A., Dadali E.L.Шарова М.В., Маркова Т.В., Чухрова А.Л., Щагина О.А., Дадали Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/650

The co-occurrence of two genetic disorders in a single patient, so called double trouble phenomenon, is a rare clinical scenario that significantly complicates the diagnostic process. This is particularly challenging when both disorders affect the nervous system, leading to overlapping phenotypes. Congenital disorders of glycosylation, including the rare congenital 1i type caused by variants in the ALG2 gene, are characterized by psychomotor delay, microcephaly, seizures, hepatomegaly, and ophthalmological abnormalities. Joubert syndrome, associated with variants in the CPLANE1 gene, presents with brain malformations, severe psychomotor delay, oculomotor apraxia, and respiratory disturbances. In this study, we describe a patient with a rare combination of congenital disorders of glycosylation 1i type and Joubert syndrome type 17, caused by previously unreported variants in the ALG2 and CPLANE1 genes. This case highlights the diagnostic challenges and the need for a comprehensive approach in managing patients with multiple genetic disorders.

Сочетание 2 генетических болезней у одного пациента, так называемый феномен double trouble, является редкой клинической ситуацией, которая существенно осложняет диагностический процесс. Особую трудность представляют случаи, когда оба заболевания поражают нервную систему, приводя к перекрывающимся фенотипам. Врожденные нарушения гликозилирования, включая редкий врожденный тип 1i, обусловленный вариантами в гене ALG2, характеризуются задержкой психомоторного развития, микроцефалией, судорогами, гепатомегалией и офтальмологическими нарушениями. Синдром Жубер, ассоциированный с вариантами в гене CPLANE1, проявляется аномалиями головного мозга, выраженной задержкой психомоторного развития, окуломоторными нарушениями и дыхательными расстройствами. Представлена пациентка с редким сочетанием врожденного нарушения гликозилирования 1i-типа и синдрома Жубер 17-го типа, обусловленных ранее не описанными вариантами в генах ALG2 и CPLANE1. Случай подчеркивает сложность диагностики и необходимость комплексного подхода при ведении пациентов с множественными генетическими патологиями.

Joubert syndromecongenital disorder of glycosylationALG2CPLANE1double trouble phenomenonсиндром Жуберврожденное нарушение гликозилированияALG2CPLANE1феномен double troubleFrancisco R., Brasil S., Poejo J. et al. Congenital disorders of glycosylation (CDG): State of the art in 2022. Orphanet J Rare Dis 2023;18(1):329. DOI: 10.1186/s13023-023-02879-zFrancisco R., Marques-da-Silva D., Brasil S. et al. The challenge of CDG diagnosis. Mol Genet Metab 2019;126:1–5. DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.11.003Ferreira C.R., Altassan R., Marques-Da-Silva D. et al. Recognizable phenotypes in CDG. J Inherit Metab Dis 2018;41:541–53. DOI: 10.1007/s10545-018-0156-5Thiel C., Schwarz M., Peng J. et al. A new type of congenital disorders of glycosylation (CDG-1i) provides new insights into the early steps of dolichol-linked oligosaccharide biosynthesis. J Biol Chem 2003;278:22498–505. DOI: 10.1074/JBC.M302850200Bonnard C., Shboul M., Tonekaboni S.H. et al. Novel mutations in the ciliopathy-associated gene CPLANE1 (C5orf42) cause OFD syndrome type VI rather than Joubert syndrome. Eur J Med Genet 2018;61:585–95. DOI: 10.1016/J.EJMG.2018.03.012Yusifov E., Schaettin M., Dumoulin A. et al. The primary cilium gene CPLANE1 is required for peripheral nervous system development. Dev Biol 2025;519:106–21. DOI: 10.1016/J.YDBIO.2024.12.008Bachmann-Gagescu R., Dempsey J.C., Phelps I.G. et al. Joubert syndrome: A model for untangling recessive disorders with extreme genetic heterogeneity. J Med Genet 2015;52:514–22. DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103087Maria Bernard L., Quisling R.G., Rosainz L.C. et al. Molar tooth sign in Joubert syndrome: Clinical, radiologic, and pathologic significance. J Child Neurol 1999;14:368–76. DOI: 10.1177/088307389901400605Papazoglu G.M., Cubilla M., Pereyra M. et al. Mass spectrometry glycophenotype characterization of ALG2-CDG in Argentinean patients with a new genetic variant in homozygosis. Glycoconj J 2021;38(2):191–200. DOI: 10.1007/s10719-021-09976-wMartínez Duncker I., Mata-Salgado D., Shammas I. et al. Case report: Novel genotype of ALG2-CDG and confirmation of the heptasaccharide glycan (NeuAc-Gal-GlcNAc-Man2- GlcNAc2) as a specific diagnostic biomarker. Front Genet 2024;15:1363558. DOI: 10.3389/fgene.2024.1363558Sartori S., Ludwig K., Fortuna M. et al. Dandy–Walker malformation masking the molar tooth sign: An illustrative case with magnetic resonance imaging follow-up. J Child Neurol 2010;25:1419–22. DOI: 10.1177/0883073810370477D’Abrusco F., Arrigoni F., Serpieri V. et al. Get your molar tooth right: Joubert syndrome misdiagnosis unmasked by whole-exome sequencing. Cerebellum 2022;21:1144–50. DOI: 10.1007/s12311-021-01350-8Qin Y., Yao Y., Liu N. et al. Prenatal whole-exome sequencing for fetal structural anomalies: A retrospective analysis of 145 Chinese cases. BMC Med Genomics 2023;16:262. DOI: 10.1186/s12920-023-01697-3Wang S.F., Kowal T.J., Ning K. et al. Review of ocular manifestations of Joubert syndrome. Genes (Basel) 2018;9:605. DOI: 10.3390/genes9120605Ju-Wang J.-D., Dempsey J.C., Zhang C. et al. Sleep and breathing in children with Joubert syndrome and a review of other rare congenital hindbrain malformations. Ther Adv Respir Dis 2025;19:17534666241308405. DOI: 10.1177/17534666241308405