Neuromuscular DiseasesNeuromuscular DiseasesНервно-мышечные болезни2222-87212413-0443Publishing House ABV Press69210.17650/2222-8721-2026-16-2-86-99CLINICAL CASEКЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОРResearch ArticleIndependent coexistence of diseases in neurogenetics: case reports and literature reviewНезависимое сочетание болезней в нейрогенетике: клинические наблюдения и обзор литературыhttps://orcid.org/0000-0002-8244-9367RudenskayaGalina E.РуденскаяГалина Евгеньевна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3153-7041KuchinaA. S.КучинаАнна С.
Russian Federation
kuchina@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5436-836XMelnikE. A.МельникЕвгения А.
Russian Federation
evmel88@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5819-4835SharkovaI. V.ШарковаИнна В.
Russian Federation
sharkova.inna@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4527-4518NagornovaT. S.НагорноваТатьяна С.
Russian Federation
t.korotkaya90@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4313-2877MusatovaV. V.МусатоваВиктория В.
Russian Federation
shkarupo@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0431-1477ChausovaP. A.ЧаусоваПолина А.
Russian Federation
zay85@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0416-8137StepanovaA. A.СтепановаАнна А.
Russian Federation
anna_stepanova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5337-1775BostanovaF. M.БостановаФатима М.
Russian Federation
bostanova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕлена Л.
Russian Federation
genclinic@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5946-4577BessonovaL. A.БессоноваЛюдмила А.
Russian Federation
bessonovala@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3761-8595GusevaD. M.ГусеваДарья М.
Russian Federation
guseva@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1290-574XZabudskayaK. G.ЗабудскаяКсения Г.
Russian Federation
zabudskaya@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2406-9016SolodovnikovaE. N.СолодовниковаЕкатерина Н.
Russian Federation
solodovnikova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4905-1303ShchaginaO. A.ЩагинаОльга А.
Russian Federation
schagina@dnalab.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7023-7378MurtazinaA. F.МуртазинаАйсылу Ф.
Russian Federation
aysylumurtazina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1285-9093RyzhkovaOksana P.РыжковаОксана П.
Russian Federation
ryzhkova@dnalab.ruResearch Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»21092026162869930052026Copyright ©; 2026, Rudenskaya G.E., Kuchina A.S., Melnik E.A., Sharkova I.V., Nagornova T.S., Musatova V.V., Chausova P.A., Stepanova A.A., Bostanova F.M., Dadali E.L., Bessonova L.A., Guseva D.M., Zabudskaya K.G., Solodovnikova E.N., Shchagina O.A., Murtazina A.F., Ryzhkova O.P.Copyright ©; 2026, Руденская Г.Е., Кучина А.С., Мельник Е.А., Шаркова И.В., Нагорнова Т.С., Мусатова В.В., Чаусова П.А., Степанова А.А., Бостанова Ф.М., Дадали Е.Л., Бессонова Л.А., Гусева Д.М., Забудская К.Г., Солодовникова Е.Н., Щагина О.А., Муртазина А.Ф., Рыжкова О.П.2026Rudenskaya G.E., Kuchina A.S., Melnik E.A., Sharkova I.V., Nagornova T.S., Musatova V.V., Chausova P.A., Stepanova A.A., Bostanova F.M., Dadali E.L., Bessonova L.A., Guseva D.M., Zabudskaya K.G., Solodovnikova E.N., Shchagina O.A., Murtazina A.F., Ryzhkova O.P.Руденская Г.Е., Кучина А.С., Мельник Е.А., Шаркова И.В., Нагорнова Т.С., Мусатова В.В., Чаусова П.А., Степанова А.А., Бостанова Ф.М., Дадали Е.Л., Бессонова Л.А., Гусева Д.М., Забудская К.Г., Солодовникова Е.Н., Щагина О.А., Муртазина А.Ф., Рыжкова О.П.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/692

Combined hereditary pathology (“double trouble”) in a patient and/or family, previously considered a rarity, is being identified increasingly often due to the development of modern genetic diagnostic methods. We describe 13 patients from 12 families with two hereditary diseases of the nervous system, verified by DNA analysis. The spectrum of diseases includes 23 nosological forms, including a number of rare ones. The cases differ in their diagnostic pathways (clinical diagnoses of two diseases and their laboratory confirmation; an unusual clinical presentation of the first disease followed by a targeted search for the second; unexpected findings during molecular genetic testing) and DNA analysis methods (massive parallel sequencing: panel, whole-exome and whole-genome sequencing; targeted methods: sequencing of individual genes and testing for common pathogenic variants; molecular cytogenetic methods). Among the identified gene variants, 8 have not been previously described. The cases are discussed in comparison with literature data on neurogenetic “double troubles”.

Сочетанная наследственная патология (“double trouble”) у пациента и/или в семье, считавшаяся большой редкостью, с развитием современных методов генетической диагностики выявляется все чаще. Описаны 13 пациентов из 12 семей с 2 наследственными болезнями нервной системы, верифицированными ДНК-анализом. В спектре болезней 23 нозологические формы, включая ряд редких. Случаи различаются по диагностическому пути (клинические диагнозы 2 болезней и их лабораторное подтверждение; необычная картина первой болезни и целенаправленный поиск второй; неожиданные находки при молекулярно-генетическом обследовании) и методам ДНК-анализа (высокопроизводительное параллельное секвенирование: панельное, полноэкзомное, полногеномное; таргетные методы: секвенирование отдельных генов, поиск частых патогенных вариантов; молекулярно-цитогенетические методы). В числе найденных вариантов генов 8 ранее не описанных. Случаи обсуждаются в сопоставлении с литературой, посвященной нейрогенетическим “double troubles”.

hereditary nervous diseasecoexistence“double trouble”massive parallel sequencingtargeted DNA testdiagnostic searchunexpected findingnovel gene variantsнаследственная болезнь нервной системысочетание“double trouble”высокопроизводительное параллельное секвенированиетаргетная ДНК-диагностикадиагностический поискнеожиданная находкановые варианты геновThe research was performed within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for Research Centre for Medical Genetics.Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова».Scarlato M., Nuara A., Gerevini S. et al. A new double-trouble phenotype: fascioscapulohumeral muscular dystrophy ameliorates hereditary spastic paraparesis due to spastin mutation. Neurol 2015;62(2):476–8. DOI: 10.1007/s00415-014-7606-2Reuner U., Stremmel W., Weiskirchen R. The interesting case-orphan diseases-double trouble. Ann Transl Med 2019; 7(Suppl 2):S74. DOI: 10.21037/atm.2019.04.31Frączek A., Potulska-Chromik A., Bednarska-Makaruk M. et al. Spinal muscular atrophy with an overlapping syndrome – “double trouble” or a potentially better outcome? Neurol Neurochir Pol 2020;54(5):475–7. DOI: 10.5603/PJNNS.a2020.0060Granger A., Beecher G., Liewluck T. et al. Inherited myopathy plus: double-trouble from rare neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord 2023;33(2):153–60. DOI: 10.1016/j.nmd.2022.12.009Puma A., Tammam G., Ezaru A. et al. Double trouble: a comprehensive study into unrelated genetic comorbidities in adult patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy type I. Eur J Hum Genet 2025;33(8):1006–14. DOI: 10.1038/s41431-024-01770-0Chelban V., Lynch D., Houlden H., Wood N. Triple trouble: a striking new phenotype or competing genes in a family with hereditary spastic paraplegia. J Neurol 2016;263(6):1232–3. DOI: 10.1007/s00415-016-8103-6Lin X.D., He J.J., Lin F. et al. A “triple trouble” case of facioscapulohumeral muscular dystrophy accompanied by peripheral neuropathy and myoclonic epilepsy. Chin Med J 2018;131(18):2164–71. DOI: 10.4103/0366-6999.240797Pasquetti D., Gazzellone A., Rossi S. et al. Triple genetic diagnosis in a patient with late-onset leukodystrophy and mild intellectual disability. Int J Mol Sci 2023;25(1):495. DOI: 10.3390/ijms25010495Samuels M., Shields K., Hillman P., Farach L. Rapid whole genome sequencing uncovers a triple diagnosis: X-linked chondrodysplasia punctata, MECP2-related disorder, and mosaic Jacobs syndrome. Mol Genet Genomic Med 2025;13(2):e70061. DOI: 10.1002/mgg3.70061Chen Z., Saini M., Jan K., Chai J. Occam’s razor or Hickam’s dictum: a case of myopathy double trouble. Ann Acad Med Singap 2019;48(8):264–7.Nóbrega P.R., Santana da Costa F.B., Barros Rodrigues P.G. Moyamoya associated with Turner syndrome in a patient with type 2 spinocerebellar ataxia – Occam’s razor or Hickam’s dictum: a case report. BMC Neurol 2022;22(1):381. DOI: 10.1186/s12883-022-02912-xSpedicati B., Morgan A., Pianigiani G. et al. Challenging Occam’s razor: dual molecular diagnoses explain entangled clinical pictures. Genes (Basel) 2022;13(11):2023. DOI: 10.3390/genes13112023Sheikh A.S.F., Lilleker J.B., Chinoy H. Applying Hickam’s dictum: a case of adult-onset LGMD2I muscular dystrophy and long QT syndrome. Rheumatol Adv Pract 2023;7(2):rkad059. DOI: 10.1093/rap/rkad059Руденская Г.Е., Шумарина А.О., Антонец А.В. и др. Случай сочетания двух редких неврологических болезней, выявленных панельным экзомным секвенированием. Медицинская генетика 2017;16(11):38–41. Rudenskaya G.E., Shumarina A.O., Antonets A.V. et al. Coincidence of two rare neurologic diseases detected by panel next-generation sequencing. Meditsinskaya Genetika = Medical Genetics 2017;16(11):38–41. (In Russ.).Руденская Г.Е., Булах М.В., Миловидова Т.Б., Щагина О.А. Cочетание наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1А типа и поясно-конечностной мышечной дистрофии 2А типа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2018;118(11):72–6. DOI: 10.17116/jnevro201811811143 Rudenskaya G.E., Bulakh M.V., Milovidova T.B., Shchagina O.A. Coincidence of hereditary motor and sensory neuropathy type 1A and limb girdle muscular dystrophy type 2A. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2018;118(11):72–6. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro201811811143Руденская Г.Е., Кучина А.С., Кадникова В.А., Рыжкова О.П. Случай спастической параплегии с мутациями в генах двух форм: SPG4 и SPG3. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2023;123(5):171–6. DOI: 10.17116/jnevro2023123051171 Rudenskaya G.E., Kuchina A.S., Kadnikova V.A., Ryzhkova O.P. A case of spastic paraplegia with SPG4 and SPG3 associated mutations. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2023;123(5):171–6. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro2023123051171Шарова М.В., Маркова Т.В., Чухрова А.Л. и др. Расширение фенотипа, или двойной удар по нервной системе: сочетание врожденного нарушения гликозилирования 1i-типа и синдрома Жубер 17-го типа. Нервно-мышечные болезни 2025;15(1):67–72. DOI: 10.17650/2222-8721-2025-15-1-67-72 Sharova M.V., Markova T.V., Chukhrova A.L. et al. Phenotype expansion, or double trouble: the combination of congenital disorder of glycosylation type 1i and Joubert syndrome type 17. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2025;15(1): 67–72. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2025-15-1-67-72Vital A., Latour P., Sole G. et al. A French family with Charcot–Marie–Tooth disease related to simultaneous heterozygous MFN2 and GDAP1 mutations. Neuromuscul Disord 2012;22(8):735–41. DOI: 10.1016/j.nmd.2012.04.001Ardissone A., Brugnoni R., Gandioli C. et al. Double-trouble in pediatric neurology: myotonia congenita combined with Сharcot–Marie–Tooth disease type 1A. Muscle Nerve 2014;50(1):145–7. DOI: 10.1002/mus.24205Comella M., Collotta A., Pavone V. et al. Concomitant MPZ and MFN2 gene variants and Charcot–Marie–Tooth disease in a boy: clinical and genetic analysis-literature review. Case Rep Pediatr 2022;2022:3793226. DOI: 10.1155/2022/3793226Nan H., Wu Y., Cui S. et al. Coexistence of Charcot–Marie–Tooth 1A and nondystrophic myotonia due to PMP22 duplication and SCN4A pathogenic variants: a case report. BMC Neurol 2022;22(1):17. DOI: 10.1186/s12883-021-02538-5Filosto M., Lanzi G., Nesti C. et al. A novel mitochondrial tRNA(Ala) gene variant causes chronic progressive external ophthalmoplegia in a patient with Huntington disease. Mol Genet Metab Rep 2016;6:70–3. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2016.02.001Lal D., Neubauer B.A. Toliat M. et al. Increased probability of co-occurrence of two rare diseases in consanguineous families and resolution of a complex phenotype by next generation sequencing. PLoS One 2016;11(1):e0146040. DOI: 10.1371/journal.pone.0146040Tadic V., Klein C., Hinrichs F. et al. CAPN1 mutations are associated with a syndrome of combined spasticity and ataxia. J Neurol 2017;264(5):1008–10. DOI: 10.1007/s00415-017-8464-5Shetty A., Gan-Or Z., Ashtiani S. et al. CAPN1: novel mutations expanding the phenotype of hereditary spastic paraparesis. Eur J Med Genet 2019;62(12):103605. DOI: 10.1016/j.ejmg.2018.12.010Sadr Z., Rohani M., Jamal P., A. A case report of concurrent occurrence of two inherited axonopathies within a family: the benefit of whole-exome sequencing. Int J Neurosci 2024;134(11):1282–87. DOI: 10.1080/00207454.2023.2260091Pontrucher A., Barth M., Ziegler A. et al. Case report: diagnosis of ADCY5-related dyskinesia explaining the entire phenotype in a patient with atypical citrullinemia type I. Front Neurol 2023;14:1266686. DOI: 10.3389/fneur.2023.1266686Di Fabio R., Tessa A., Marcotulli C. et al. When atlastin meets spastin. Clin Genet 2014;86(5):504–5. DOI: 10.1111/cge.12331Hodapp J., Carter G., Lipe H. et al. Double trouble in hereditary neuropathy: concomitant mutations in the PMP-22 gene and another gene produce novel phenotypes. Arch Neurol 2006;63(1):112–7. DOI: 10.1001/archneur.63.1.112Rudnik-Schöneborn S., Weis J., Kress W. et al. Becker’s muscular dystrophy aggravating facioscapulohumeral muscular dystrophy – double trouble as an explanation for an atypical phenotype. Neuromuscul Disord 2008;18(11):881–5. DOI: 10.1016/j.nmd.2008.06.387Ricci G., Scionti I., Ali G. et al. Rippling muscle disease and facioscapulohumeral dystrophy-like phenotype in a patient carrying a heterozygous CAV3 T78M mutation and a D4Z4 partial deletion: further evidence for ‘‘double trouble’’ overlapping syndromes. Neuromuscul Disord 2012;22(6):534–40. DOI: 10.1016/j.nmd.2011.12.001Jedrzejowska M., Ryniewicz B., Kabzińska D. et al. A patient with both Charcot–Marie–Tooth disease (CMT1A) and mild spinal muscular atrophy (SMA 3). Neuromuscul Disord 2008;18(4):339–41. DOI: 10.1016/j.nmd.2008.02.001Fierro R.B., Mora P.H., Zenteno J.C., Villarroel Cortés C. Clinical and molecular evidence of possible digenic inheritance for MFN2/GDAP1 genes in Charcot–Marie–Tooth disease. Neuromuscul Disord 2020;30(12):986–90. DOI: 10.1016/j.nmd.2020.10.003Tasende M.S., Pauni M., Armando R., Muntadas J. Late diagnosis of spinal muscular atrophy in a patient with Down syndrome. Arch Argent Pediatr 2022;20:e287–90. DOI: 10.5546/aap.2022.e287Capra A.P., La Rosa M.A., Briguori S. et al. Coexistence of genetic diseases is a new clinical challenge: three unrelated cases of dual diagnosis. Genes (Basel) 2023;14(2):484. DOI: 10.3390/genes14020484Bregvadze K., Abashishvili L., Tatishvili N. et al. Insights into diagnostic difficulties in spinal muscular atrophy: a case report series. Front Genet 2024;15:1502444. DOI: 10.3389/fgene.2024.1502444Gupta B., Mohamed M., Sohal S. et al. A rare genetic intersection: Down syndrome with coexisting spinal muscular atrophy. Cureus 2024;16(8):e67243. DOI: 10.7759/cureus.67243Kuchina A., Murtazina A., Borovikov A. et al. Challenging diagnosis of a patient with two novel variants in the SYNE1 gene. Int J Mol Sci 2024;25(19):10841. DOI: 10.3390/ijms251910841Руденская Г.Е., Гусева Д.М., Шатохина О.Л. и др. Энцефалопатия с нарушением развития и эпилепсией, вызванная мутацией гена ATP1A2. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2024;124(6):133–8. DOI: 10.17116/jnevro2024124061133 Rudenskaya G.E., Guseva D.M., Shatokhina O.L. et al. Developmental and epileptic encephalopathy produced by the ATP1A2 mutation. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2024;124(6):133–8. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro2024124061133