Background. The authors present the Russian experience of clinical use of a gene therapy drug in the treatment of progressive Duchenne muscular dystrophy through exon 53 skipping, using the only drug of this class registered in Russia, viltolarsen (Viltepso®), as an example. It is approved for the treatment of patients with amenable DMD gene deletions, however, real-world clinical efficacy across different age groups requires further clarification.
Aim. To evaluate the efficacy of viltolarsen in real world clinical practice in the Russian Federation, depending on age at treatment initiation and functional status.
Materials and methods. The study included 48 patients aged 1.83 to 17.58 years with deletion mutations correctable by exon 53 skipping (del 43–52, 45–52, 48–52, 49–52, 50–52, 52) treated with viltolarsen. Patients were stratified into 4 cohorts: 1) ambulatory patients who initiated therapy under 4 years of age (n = 4); 2) ambulatory patients who initiated therapy at 4–7 years of age (n = 20); 3) ambulatory patients who initiated therapy at ≥8 years of age (n = 19); 4) non-ambulatory patients at therapy initiation (n = 5). Standard functional tests, pulmonary function and cardiac function were assessed. Mean treatment duration was 2.1 ± 1.1 years.
Results. Viltolarsen, depending on the age of therapy initiation, improves and/or stabilizes functional parameters in ambulatory children with Duchenne muscular dystrophy, and significantly prolongs the age of ability to walk independently: 18 out of 19 patients in cohort 3 at high risk of loss of ambulation (mean age 11.6 ± 1.6 years old) maintained the ability to walk, whereas control group patients lost this function at 8.9 ± 0.9 years old (p < 0.01). Loss of ambulation in the studied cohort was associated with sharp deviations from typical child development: extreme obesity, growth spurts, cardiorespiratory problems. In patients who started therapy after loss of independent ambulation, no marked deterioration in mean cardiac function and respiratory function was observed during the follow-up period. No signs of clinically significant renal function deterioration during the follow-up period, as determined by cystatin C levels, were observed (0.896 ± 0.027 (n = 26) versus 0.941 ± 0.021 (n = 47), p >0.05).
Conclusion. Preliminary study results have shown that viltolarsen improves and/or stabilizes functional outcomes in ambulatory children with DMD, significantly prolongs the age of independent ambulation, and stabilizes cardiorespiratory parameters in non-ambulatory patients. Early initiation of comprehensive multidisciplinary management of patients with Duchenne muscular dystrophy is required as a mandatory basis for pathogenetic therapy.
Введение. Представлен российский опыт клинического применения генотерапевтического препарата в лечении прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна путем пропуска экзона 53 на примере единственного зарегистрированного в России препарата этого класса – вилтоларсена (Вилтепсо®). Он одобрен для лечения пациентов с соответствующими делециями гена DMD, однако реальная клиническая эффективность в разных возрастных группах требует уточнения.
Цель исследования – сформировать когорту пациентов на фоне терапии вилтоларсеном и оценить эффективность и безопасность терапии в реальной клинической практике в Российской Федерации в зависимости от возраста ее начала и функционального статуса пациентов.
Материалы и методы. В исследование было включено 48 детей в возрасте от 1,8 до 17,6 года, имеющих варианты делеций, подлежащие коррекции путем пропуска экзона 53 (43–52, 45–52, 48–52, 49–52, 50–52, 52), на фоне терапии вилтоларсеном. Пациенты стратифицированы на 4 когорты: 1) амбулаторные пациенты с началом терапии в возрасте до 4 лет (n = 4); 2) амбулаторные пациенты с началом терапии в 4–7 лет (n = 20); 3) амбулаторные пациенты с началом терапии в возрасте ≥8 лет (n = 19); 4) пациенты, неамбулаторные на старте терапии (n = 5). Оценивали динамику функциональных тестов и кардиореспираторной функции. Средняя продолжительность терапии составила 2,1 ± 1,1 года.
Результаты. Вилтоларсен в зависимости от возраста начала терапии улучшает и/или стабилизирует функциональные показатели и состояние амбулаторных детей с мышечной дистрофией Дюшенна, а также достоверно увеличивает период способности ходить самостоятельно: 18 из 19 пациентов когорты 3 с высоким риском потери амбулаторности (средний возраст 11,6 ± 1,6 года) сохранили способность ходить, тогда как пациенты группы контроля утратили функцию в возрасте 8,9 ± 0,9 года (p < 0,01). Потеря способности ходить у пациентов в изучаемой когорте связана с резкими отклонениями от стандартного развития детей, такими как экстремальное ожирение, скачок роста, кардиореспираторные проблемы. У пациентов, начавших терапию после утраты способности к самостоятельному передвижению, в течение периода наблюдения не отмечено выраженного ухудшения средних показателей сердечной функции и функции внешнего дыхания. Признаков клинически значимого ухудшения функции почек, определяемого по уровню цистатина С, в течение периода наблюдения также не отмечено (0,896 ± 0,027 (n = 26) против 0,941 ± 0,021 (n = 47), p >0,05).
Выводы. Предварительные результаты исследования показали, что вилтоларсен улучшает и/или стабилизирует функциональные показатели амбулаторных детей с МДД, достоверно увеличивает период способности ходить самостоятельно, а у неамбулаторных пациентов стабилизирует кардиореспираторные показатели. Раннее начало комплексного мультидисциплинарного ведения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна является обязательной основой для патогенетической терапии