Background. Congenital myasthenic syndrome (CMS) type 11, caused by pathogenic biallelic variants in the RAPSN gene, is one of the most common forms of CMS in patients of European origin. The disease is characterized by significant clinical heterogeneity, which, combined with the variability of electrophysiological findings, leads to diagnostic challenges. Accurate diagnosis determines the management strategy, enabling symptomatic treatment and improvement of functional outcomes.
Aim. To characterize the phenotypic spectrum of CMS type 11 and evaluate genotype–phenotype features based on clinical and instrumental examination of a cohort of patients with biallelic variants in the RAPSN gene.
Materials and methods. The study included 6 patients (4 female) from 5 families with a verified diagnosis of CMS type 11. All patients underwent molecular genetic testing: whole exome sequencing in all cases; in one case, whole genome sequencing using a targeted gene panel for myopathies and myasthenic syndromes was additionally performed, followed by Sanger sequencing validation of identified variants. Variant pathogenicity was assessed according to ACMG/APM (2015) criteria. All patients underwent clinical and genealogical analysis and laboratory testing (creatine phosphokinase, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, lactate dehydrogenase, myoglobin). Electrodiagnostic evaluation in 5 patients included neuromuscular transmission testing at 3 Hz repetitive nerve stimulation and needle electromyography of skeletal muscles; in two cases the protocol was extended – one patient underwent stimulation at 10 Hz and another at 50 Hz. Muscle magnetic resonance imaging was performed in 3 patients.
Results. Molecular genetic analysis identified the recurrent variant in RAPSN (NM_005055.5): c.264C>A, p.(Asn88Lys) in all patients: in homozygous state in 4 patients, and in compound heterozygous state in 2 patients – in combination with c.61C>T, p.(Gln21Ter) and c.149_153delins24, p.(Val50GlufrTer114). In patients with the homozygous c.264C>A variant, the disease manifested in childhood or adolescence and followed a relatively mild course, presenting with blepharoptosis, oculomotor disturbances, and predominantly limb-girdle distribution of pathological muscle fatigability and weakness, without bulbar or respiratory involvement. In patients with compound heterozygous variants, the disease manifested in the neonatal period with respiratory failure requiring mechanical ventilation, diffuse muscular hypotonia, and bulbar dysfunction, and was accompanied by delayed motor development, recurrent episodes of respiratory failure, and early orthopedic complications. Repetitive nerve stimulation at 3 Hz revealed a decremental response exceeding 30 % in 1 of 5 examined patients; preconditioning with physical exercise allowed verification of a decrement of 10–16 % in 2 additional patients. Needle electromyography in all 5 patients demonstrated a myopathic pattern of motor unit potential remodeling. Muscle magnetic resonance imaging in 3 patients revealed minimal fatty infiltration predominantly in the posterior muscle groups of the thighs and legs, combined with diffuse edematous changes in the posterior leg muscles. All patients with the homozygous recurrent variant and one patient with compound heterozygous variants received pyridostigmine bromide therapy with a positive clinical response.
Conclusion. CMS type 11 is characterized by a wide phenotypic spectrum – from a mild limb-girdle phenotype with extraocular involvement and childhood onset to severe forms with neonatal manifestation and respiratory failure. Disease severity is determined by the zygosity of the c.264C>A variant: in homozygous state it is associated with a mild late-onset phenotype, whereas in compound heterozygous combination with another pathogenic allele it is associated with neonatal manifestation and severe course. A myopathic pattern of motor unit potential remodeling on needle electromyography, combined with absent decrement on 3 Hz repetitive stimulation and minimal muscle magnetic resonance imaging changes, should not exclude CMS from the differential diagnosis with congenital myopathies. Timely molecular genetic verification of CMS determines the feasibility of symptomatic treatment and is of critical importance for prognosis and patient management.
Введение. Врожденный миастенический синдром (ВМС) 11-го типа, обусловленный патогенными биаллельными вариантами в гене RAPSN, является одной из самых частых форм ВМС у пациентов европейского происхождения. Заболевание отличается значительной клинической гетерогенностью, что в сочетании с вариабельностью электрофизиологических проявлений приводит к диагностическим трудностям. Установление точного диагноза определяет тактику ведения пациента c возможностью симптоматической терапии и улучшением функциональных возможностей.
Цель исследования – на основании клинико-инструментального обследования когорты пациентов с биаллельными вариантами в гене
Материалы и методы. В исследование включено 6 пациентов (из них 4 – женского пола) из 5 семей с диагнозом ВМС 11-го типа. Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование: во всех случаях – полное секвенирование экзома, в 1 случае потребовалось проведение полного секвенирования генома по таргетной панели генов, ответственных за развитие миопатий и миастений, с последующей валидацией выявленных вариантов методом секвенирования по Сэнгеру. Патогенность вариантов оценивалась в соответствии с критериями ACMG/AMP (2015). Всем пациентам были проведены клинико-генеалогический анализ, лабораторные исследования (определение уровней креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, миоглобина). Электродиагностическое исследование у 5 пациентов включало тестирование нервно-мышечной передачи 3 Гц и игольчатую электромиографию скелетных мышц, в 2 случаях протокол был расширен: у одного пациента применялась стимуляция 10 Гц, у другого – 50 Гц. Tрем пациентам проведена магнитно-резонансная томография мышц.
Результаты. По результатам молекулярно-генетических исследований у всех пациентов выявлен рекуррентный вариант в гене RAPSN (NM_005055.5) c.264C>A, p.(Asn88Lys): у 4 пациентов – в гомозиготном состоянии, у 2 – в компаунд-гетерозиготном состоянии в сочетании с вариантами c.61C>T, p.(Gln21Ter) и c.149_153delins24, p.(Val50GlufrTer114). У пациентов с вариантом c.264C>A в гомозиготном состоянии заболевание манифестировало в детском или подростковом возрасте и отличалось относительно легким течением: блефароптозом, глазодвигательными нарушениями, преимущественно поясно-конечностным распределением патологической мышечной утомляемости и слабости, при отсутствии бульбарных и дыхательных нарушений. У пациентов с вариантами в компаунд-гетерозиготном состоянии заболевание манифестировало в неонатальном периоде с развития дыхательной недостаточности (которая потребовала искусственной вентиляции легких), диффузной мышечной гипотонии и бульбарных нарушений, сопровождалось задержкой моторного развития, повторными эпизодами дыхательной недостаточности и ранним формированием ортопедических осложнений. При ритмической стимуляции 3 Гц выявлен декремент амплитуды М-волны >30 % у 1 из 5 обследованных пациентов, применение прекондиционирования физической нагрузкой позволило верифицировать декремент величиной 10–16 % еще у 2 пациентов. У всех 5 пациентов при игольчатой электромиографии выявлена первично-мышечная перестройка потенциалов двигательных единиц. По данным магнитно-резонансной томографии мышц в 3 случаях определялась минимальная жировая инфильтрация преимущественно задних групп мышц бедер и голеней в сочетании с диффузными отечными изменениями задней группы мышц голеней. Все пациенты с рекуррентным вариантом в гомозиготном состоянии и 1 пациент с вариантами в компаунд-гетерозиготном состоянии получали терапию пиридостигмина бромидом с положительным клиническим эффектом.
Выводы. ВМС 11-го типа характеризуется широким фенотипическим спектром: от мягкого поясно-конечностного фенотипа с экстраокулярными проявлениями и дебютом в детском возрасте до тяжелых форм с неонатальной манифестацией и дыхательными нарушениями. Тяжесть болезни определяется зиготностью варианта c.264C>A: в гомозиготном состоянии он ассоциирован с мягким поздним фенотипом, тогда как в компаунд-гетерозиготном с другим патогенным аллелем – с неонатальной манифестацией и тяжелым течением. Первично-мышечная перестройка потенциалов двигательных единиц при игольчатой электромиографии в сочетании с отсутствием декремента при ритмической стимуляции 3 Гц и минимальными изменениями по результатам магнитно-резонансной томографии мышц не должна исключать ВМС из круга дифференциальной диагностики с врожденными миопатиями. Своевременная молекулярно-генетическая верификация ВМС определяет возможность назначения симптоматической терапии и имеет принципиальное значение для прогноза и тактики ведения пациентов.