Задержка моторного, психического и речевого развития и врожденные пороки головного мозга: первое описание синдрома Чжу–Токита–Такенучи–Ким в России

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Cиндром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) – редкое наследственное аутосомно‑доминантное заболевание из группы ядерных спеклеопатий, характеризующееся задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, интеллектуальным дефицитом, лицевыми дизморфиями в сочетании с различными мальформациями головного мозга, аномалиями опорно‑двигательного аппарата и патологией органа зрения. В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с cиндромом  ZTTK. Cиндром  обусловлен патогенными вариантами в гене SON, расположенном на длинном плече 21‑й хромосомы (21q22.11). Большинство патогенных вариантов в гене SON представлены нонсенс‑мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания. Также описаны миссенс‑мутации, делеции участка или всего гена.

Цель работы – проанализировать клиническую картину и результаты молекулярно‑генетического исследования пациентов с подтвержденным синдромом  ZTTK и сопоставить с данными зарубежной литературы.

Приведено описание 1 мальчика и 2 девочек с синдромом  ZTTK в возрасте от 13 до 59 мес, средний возраст – 38 мес. ДНК‑диагностика проводилась с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. Валидация выявленных вариантов и обследование биологических родителей осуществлялись методом секвенирования по Сэнгеру. В геномах детей выявлено 3 патогенных варианта: c.5753_5756del (p.Val1918Glufs*87), c.1531del (p.Thr511Glnfs*9) и c.403delG (p.Glu135Asnfs*14), отсутствовавшие в геномах их родителей. Первый патогенный вариант встречается чаще всего, два других описаны впервые. При сравнительном анализе пациентов с использованием данных зарубежной литературы отмечены следующие особенности лицевого фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкое запавшее переносье, крыловидные ноздри, сглаженный фильтр, тонкая верхняя губа и низко расположенные ротированные ушные раковины.

Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для исследования и диагностики синдрома  ZTTK целесообразно из‑за выраженного клинического полиморфизма.

Об авторах

О. Б. Кондакова

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kondakova.ob@nczd.ru
ORCID iD: 0000-0002-6316-9992

Ольга Борисовна Кондакова 

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

А. П. Гудкова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0009-0000-9568-0747

119048 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Россия

С. В. Демьянов

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1893-7198

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

Ю. И. Давыдова

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5978-854X

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

А. А. Лялина

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5657-7851

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

Д. И. Гребенкин

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-0551-5869

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

Е. А. Бакович

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0009-0009-4178-444X

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

И. В. Канивец

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5821-9783

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

Д. С. Демьянов

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-4622-3010

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

И. С. Жанин

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-1423-0379

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

А. А. Пушков

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6648-2063

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

К. В. Савостьянов

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4885-4171

119991 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Россия

Список литературы

  1. Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Информационные материалы. М.: ООО «Полиграфист и издатель», 2022. 452 с. Доступно по: https://elibrary.ru/rduzgh.
  2. Kim J.H., Shinde D.N., Reijnders M.R.F. et al. De novo mutations in SON disrupt RNA splicing of genes essential for brain development and metabolism, causing an intellectual-disability syndrome. Am J Hum Genet 2016;99(3):711–9. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.029
  3. Tang S., You J., Liu L. et al. Expanding the mutational spectrum of ZTTK syndrome: A de novo variant with global developmental delay and malnutrition in a Chinese patient. Mol Genet Genomic Med 2023;11(8):e2188. doi: 10.1002/mgg3.2188
  4. Regan-Fendt K.E., Izumi K. Nuclear speckleopathies: Developmental disorders caused by variants in genes encoding nuclear speckle proteins. Hum Genet 2023. doi: 10.1007/s00439-023-02540-6
  5. Lu X., Ng H.H., Bubulya P.A. The role of SON in splicing, development, and disease. Wiley Interdiscip Rev RNA 2014;5(5):637–46. doi: 10.1002/wrna.1235
  6. Zhu X., Petrovski S., Xie P. et al. Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: Interpreting 119 trios. Genet Med 2015;17(10):774–81. doi: 10.1038/gim.2014.191
  7. Takenouchi T., Miura K., Uehara T. et al. Establishing SON in 21q22.11 as a cause a new syndromic form of intellectual disability: Possible contribution to Braddock–Carey syndrome phenotype. Am J Med Genet A 2016;170(10):2587–90. doi: 10.1002/ajmg.a.37761
  8. Tokita M.J., Braxton A.A., Shao Y. et al. De novo truncating variants in SON cause intellectual disability, congenital malformations, and failure to thrive. Am J Hum Genet 2016;99(3):720–7. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.035
  9. Peng F., Zhu L., Hou Y. et al. Identification of a frameshift mutation in SON gene via whole exome sequencing in a patient with ZTTK syndrome. Res Square 2021. doi: 10.21203/rs.3.rs-191620/v1
  10. Indelicato E., Zech M., Amprosi M. et al. Untangling neurodevelopmental disorders in the adulthood: A movement disorder is the clue. Orphanet J Rare Dis 2022;17(1):55. doi: 10.1186/s13023-022-02218-8
  11. Kushary S.T., Revah-Politi A., Barua S. et al. ZTTK syndrome: Clinical and molecular findings of 15 cases and a review of the literature. Am J Med Genet A 2021;185(12):3740–53. doi: 10.1002/ajmg.a.62445
  12. Dingemans A.J.M., Truijen K.M.G., Kim J.H. et al. Establishing the phenotypic spectrum of ZTTK syndrome by analysis of 52 individuals with variants in SON. Eur J Hum Genet 2022;30(3):271–81. doi: 10.1038/s41431-021-00960-4
  13. Pietrobattista A., Della Volpe L., Francalanci P. et al. The expanding phenotype of zttk syndrome due to the heterozygous variant of SON gene focusing on liver involvement: Patient report and literature review. Genes (Basel) 2023;14(3):739. doi: 10.3390/genes14030739
  14. Vasquez-Forero D.M., Masotto B., Ferrer-Avargues R. et al. Case report: A novel SON mutation in a Colombian patient with ZTTK syndrome. Front Genet 2023;14:1183362. doi: 10.3389/fgene.2023.1183362
  15. El-Said A., Morales J.L., Rossi G. et al. Metabolic stroke as a clinical manifestation of Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome: A case series. Neurol Genet 20238;9(3):e200072. doi: 10.1212/NXG.0000000000200072
  16. Eid M., Bhatia S. Novel de novo heterozygous variants in the SON gene causing ZTTK syndrome: A case report of two patients and review of neurological findings. Child Neurol Open 2022;9:2329048X221119658. doi: 10.1177/2329048X221119658
  17. Pasca L., Politano D., Cavallini A. et al. A novel de novo hetero-zygous mutation in the SON gene associated with septo-optic dysplasia: A new phenotype. Neuropediatrics 2023. doi: 10.1055/a-2114-4387
  18. Langford J., Vukadin L., Carey J.C. et al. SON-related Zhu– Tokita–Takenouchi–Kim syndrome with recurrent hemiplegic migraine: Putative role of PRRT2. Neurol Genet 2023;9(3):e200062. doi: 10.1212/NXG.0000000000200062
  19. Hudec J., Kosinova M. Anesthesia of the patient with Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim (ZTTK) syndrome: A case report. Children (Basel) 2022;9(6):869. doi: 10.3390/children9060869
  20. Pavone P., Saia F., Pappalardo X. et al. Novel malformations: Chiari type 1 and hydrocephalus in Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome and novel SON variants. Clin Case Rep 2022;10(12):e6529. doi: 10.1002/ccr3.6529
  21. Ueda M., Matsuki T., Fukada M. et al. Knockdown of SON, a mouse homologue of the ZTTK syndrome gene, causes neuronal migration defects and dendritic spine abnormalities. Mol Brain 2020;13(1):80. doi: 10.1186/s13041-020-00622-4
  22. Halliday B.J., Baynam G., Ewans L. et al. Distinctive brain malformations in Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 2022;43(11):1660–6. doi: 10.3174/ajnr.A7663
  23. Stemm-Wolf A.J., O’Toole E.T., Sheridan R.M. et al. The SON RNA splicing factor is required for intracellular trafficking structures that promote centriole assembly and ciliogenesis. Mol Biol Cell 2021;32(20):ar4. doi: 10.1091/mbc.E21-06-0305
  24. Youn Y.H., Han Y.G. Primary cilia in brain development and diseases. Am J Pathol 2018;188(1):11–22. doi: 10.1016/j.ajpath.2017.08.031
  25. Kim J.H., Park E.Y., Chitayat D. et al. SON haploinsufficiency causes impaired pre-mRNA splicing of CAKUT genes and heterogeneous renal phenotypes. Kidney Int 2019;95(6):1494–504. doi: 10.1016/j.kint.2019.01.025
  26. Vukadin L., Park B., Mohamed M. et al. A mouse model of Zhu–Tokita–Takenouchi–Kim syndrome reveals indispensable SON functions in organ development and hematopoiesis. JCI Insight 2024;9(5):e175053. doi: 10.1172/jci.insight.175053
  27. Sharma A., Markey M., Torres-Muñoz K. et al. SON maintains accurate splicing for a subset of human pre-mRNAs. J Cell Sci 2011;124(Pt 24):4286–98. doi: 10.1242/jcs.092239

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Кондакова О.Б., Гудкова А.П., Демьянов С.В., Давыдова Ю.И., Лялина А.А., Гребенкин Д.И., Бакович Е.А., Канивец И.В., Демьянов Д.С., Жанин И.С., Пушков А.А., Савостьянов К.В., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 85909 от  25.08.2023.