Новая мутация в гене TYMP: клинико-морфологическая характеристика пациента с синдромом MNGIE

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Синдром митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефаломиопатии – редкое (1–9:1000000, Orphanet, 2021) генетическое мультисистемное заболевание, обусловленное мутациями в ядерном гене TYMP, кодирующем фермент тимидинфосфорилазу.
Представлены данные 13‑летнего наблюдения пациентки Д., 40 лет, с синдромом митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефаломиопатии, связанным с ранее не описанной миссенс‑заменой c.1301G>T (p.Gly434Val) в гене TYMP. Диагноз синдрома митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефаломиопатии был поставлен на основании клинических проявлений (дисфункция желудочно‑кишечного тракта, кахексия, блефароптоз, офтальмопарез, периферическая полинейропатия и лейкоэнцефалопатия), результатов электронейромиографии (демиелинизация с вторичной аксонопатией), а также повышения уровня дигидротимина в сыворотке крови при нормальных уровнях тимидина и дезоксиуридина. Патогистологическое исследование выявило атрофию продольного (наружного) мышечного слоя тонкой и толстой кишок и значимое уменьшение количества CD117+‑клеток (телоцитов), поражение скелетных мышц смешанного характера с преобладанием миогенного паттерна, а также деструкцию миелиновых оболочек периферических нервов. Исследование S100‑положительных вегетативных образований кишечной стенки не выявило патологических изменений. При гистохимическом исследовании не были обнаружены «рваные красные волокна», характерные для митохондриопатий. Трансмиссионная электронная микроскопия продемонстрировала наличие полиморфизма митохондрий кардиомиоцитов и мегаломитохондрий лейомиоцитов кишечника.

Об авторах

С. Н. Бардаков

ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

Автор, ответственный за переписку.
Email: epistaxis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3804-6245

Сергей Николаевич Бардаков  

194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Россия

И. С. Лимаев

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

А. М. Емелин

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4109-0105

191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

В. Никитинс

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Е. В. Пресняков

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

С. А. Курбатов

Научно-исследовательский институт экспериментальной биологии и медицины ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-8886-5222

394622 Воронеж, ул. Студенческая, 10

Россия

П. Г. Цыганкова

Лаборатория наследственных болезней обмена веществ ФБГНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: fake@neicon.ru

115478 Москва, ул. Москворечье, 1

Россия

В. А. Царгуш

ГБУЗ г. Москвы «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения г. Москвы»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-5459-986X

127051 Москва, ул. Петровка, 24, стр. 1

Россия

И. А. Чекмарева

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-0126-4473

115093 Москва, ул. Большая Серпуховская, 27

Россия

Е. В. Колмакова

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1745-6982

191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Н. В. Бакулина

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Р. В. Деев

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Институт стволовых клеток человека

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841

191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

119333 Москва, ул. Губкина, 3

Россия

Список литературы

  1. Prevalence and Incidence of Rare Diseases: Bibliographic Data. Orphanet Report Series, 2021. Available at: https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf.
  2. Pacitti D., Levene M., Garone C. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: into the fourth decade, what we have learned so far. Front Genet 2018;21(9):669. doi: 10.3389/fgene.2018.00669
  3. Shaibani A., Shchelichkov O.A., Zhang S. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy due to mutations in RRM2B. Arch Neurol 2009;66(8):1028–32. doi: 10.1001/archneurol.2009.139
  4. Hirano M., Martí R., Spinazolla A. et al. Thymidine phosphorylase deficiency causes MNGIE: an autosomal recessive mitochondrial disorder. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004;23(8–9): 1217–25. doi: 10.1081/NCN-200027485
  5. Tawk A., Kamarreddine M., Dagher M. et al. Clinicopathology and diagnosis delay in a 40-year-old with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE). Case Rep Gastroenterol 2020;14(1):124–30. doi: 10.1159/000506187
  6. Bax B.E. Mitochondrial neurogastrointestiinal encephalomyopathy: approaches to diagnosis and treatment. J Transl Genet Genom 2020;30(4):1–16. doi: 10.20517/jtgg.2020.08
  7. Hirano M., Nishigaki Y., Martí R. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): a disease of two genomes. Neurologist 2004;10(1):8–17. doi: 10.1097/01. nrl.0000106919.06469.04
  8. Nishigaki Y., Martí R., Copeland W.C. et al. Site-specific somatic mitochondrial DNA point mutations in patients with thymidine phosphorylase deficiency. J Clin Invest 2003;11(12):1913–21. doi: 10.1172/JCI17828
  9. Song S., Wheeler L.J., Mathews C.K. et al. Deoxyribonucleotide pool imbalance stimulates deletions in HeLa cell mitochondrial DNA. JBC 2003;278(45):43893–6. doi: 10.1074/jbc.C300401200
  10. Курбатов С.А., Федотов В.П., Цыганкова П.Г. и др. Дифференциальная диагностика митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефаломиопатии. Первое клиническое описание в России. Нервно-мышечные болезни 2015;5(2):44–54. doi: 10.17650/2222-8721-2015-5-2-44-54 Kurbatov S.A., Fedotov V.P., Tsygankova P.G. et al. Differential diagnosis of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. The first clinical description in Russia. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2015;5(2):44–54. (In Russ.). doi: 10.17650/2222-8721-2015-5-2-44-54
  11. Halter J., Schüpbach W., Casali C. et al. Allogeneic hematopoietic SCT as treatment option for patients with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): a consensus conference proposal for a standardized approach. Bone Marrow Transplant 2011;46(3):330–7. doi: 10.1038/bmt.2010.100
  12. Patel R., Coulter L.L., Rimmer J. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy: a clinicopathological mimic of Crohn’s disease. BMC Gastroenterol 2019;19(1):11. doi: 10.1186/s12876-018-0925-5
  13. Yadak R., Breur M., Bugiani M. et al. Gastrointestinal dysmotility in MNGIE: from thymidine phosphorylase enzyme deficiency to altered interstitial cells of Cajal. Orphanet J Rare Dis 2019;14(33). doi: 10.1186/s13023-019-1016-6
  14. Garone C., Tadesse S., Hirano M. et al. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain 2011;134(11):3326–32. doi: 10.1093/brain/awr245
  15. Demaria F., Сrescenzo F., Caramadre A.M. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy presenting as anorexia nervosa. J Adolesc Health 2016;59(6):729–31. doi: 10.1016/j.jadohealth.2016.08.012
  16. Moran N.F, Bain M.D., Muqit M.M.K. et al. Carrier erythrocyte entrapped thymidine phosphorylase therapy for MNGIE. Neurology 2008;71(9):686–8. doi: 10.1212/01.wnl.0000324602.97205.ab
  17. Perez-Atayde A.R., Fox V., Teitelbaum J.E. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: diagnosis by rectal biopsy. Am J Surg Pathol 1998;22(9):1141–7. doi: 10.1097/00000478-199809000-00014
  18. Zimmer V., Feiden W., Becker G. et al. Absence of the interstitial cell of Cajal network in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Neurogastroenterol Motil 2009;21(6):627–31. doi: 10.1111/j.1365-2982.2009.01264.x
  19. Szigeti K., Wong L-J.C., Perng C.-L. et al. MNGIE with lack of skeletal muscle involvement and a novel TP splice site mutation. J Med Genet 2004;41(2):125–9. doi: 10.1136/jmg.2003.013789
  20. Paisiou A., Rogalidou M., Pons R. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: Clinical and biochemical impact of allogeneic stem cell transplantation in a Greek patient with one novel TYMP mutation. Mol Genet Metab Rep 2021;30:100829. doi: 10.1016/j.ymgmr.2021.100829
  21. Blondon H., Polivka M., Joly F. et al. Digestive smooth muscle mitochondrial myopathy in patients with mitochondrial-neurogastro-intestinal encephalomyopathy (MNGIE). Gastroenterol Clin Biol 2005;29(8-9):773–8. doi: 10.1016/s0399-8320(05)86346-8
  22. Giordano C., Sebastiani M., Plazzi G. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: evidence of mitochondrial DNA depletion in the small intestine. Gastroenterology 2006;130(3):893–901. doi: 10.1053/j.gastro.2006.01.004
  23. Giordano C., Sebastiani M., De Giorgio R. et al. Gastrointestinal dysmotility in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy is caused by mitochondrial DNA depletion. Am J Pathol 2008;173(4):1120–8. doi: 10.2353/ajpath.2008.080252
  24. Teitelbaum J.E., Berde C.B., Nurko S. et al. Diagnosis and management of MNGIE syndrome in children: case report and review of the literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35(3):377–83. doi: 10.1097/00005176-200209000-00029
  25. Bardosi A., Creutzfeldt W., DiMauro S. et al. Myo-, neuro-, gastrointestinal encephalopathy (MNGIE syndrome) due to partial deficiency of cytochrome-c-oxidase. A new mitochondrial multisystem disorder. Acta Neuropathol 1987;74(3):248–58. doi: 10.1007/BF00688189
  26. Bedlack R.S., Vu T., Hammans S. et al. MNGIE neuropathy: five cases mimicking chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2004;29(3):364–8. doi: 10.1002/mus.10546
  27. Said G., Lacroix C., Planté-Bordeneuve V. et al. Clinicopathological aspects of the neuropathy of neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) in four patients including two with a Charcot-Marie-Tooth presentation. J Neurol 2005;252(6):655–62. doi: 10.1007/s00415-005-0712-4
  28. Falcão de Campos C., Oliveira Santos M., Roque R. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: novel pathogenic mutation in thymidine phosphorylase gene in a patient from Cape Verde Islands. Case Rep Neurol Med 2019;2019:5976410. doi: 10.1155/2019/5976410
  29. Papadimitriou A., Сomi G.P., Hadjigeorgiou G.M. et al. Partial depletion and multiple deletions of muscle mtDNA in familial MNGIE syndrome. Neurology 1998;51:1086–92. doi: 10.1212/wnl.51.4.1086
  30. Ronchi D., Caporali L., Manenti G.F. et al. TYMP variants result in late-onset mitochondrial myopathy with altered muscle mitochondrial DNA homeostasis. Front Genet 2020;11:860. doi: 10.3389/fgene.2020.00860
  31. Yadak R., Boot M.V., van Til N.P. et al. Transplantation, gene therapy and intestinal pathology in MNGIE patients and mice. BMC Gastroenterol 2018;18(1):149. doi: 10.1186/s12876-018-0881-0
  32. Imperatore N., Tortora R., Gerbino N. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) mimicking refractory celiac disease. Dig Liver Dis 2017;49(9):1061–2. doi: 10.1016/j.dld.2017.04.017
  33. Yadak R., Smitt P.S., Gisbergen M.W. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy caused by thymidine phosphorylase enzyme deficiency: from pathogenesis to emerging therapeutic options. Front Cell Neurosci 2017;15(11):31. doi: 10.3389/fncel.2017.00031
  34. Nishino I., Spinazzola A., Hirano M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 1999;283(5402):689–92. doi: 10.1126/science.283.5402.689
  35. Rybak L. Pathophysiology of furosemide ototoxicity. J Otolaryngol 1982;11(2):127–33.
  36. Peedikayil M., Kagevi E.I., Abufarhaneh E. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy treated with stem cell transplantation: a case report and review of literature. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2015;8(2):85–90. doi: 10.1016/j.hemonc.2014.12.001
  37. Li S., Martí R., Hirano M. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy disease (MNGIE). In: Diagnosis and Management of Mitochondrial Disorders. 2019. Ed. by M. Mancuso, T. Klopstock. Switzerland: Springer, Cham, 2019. Pp. 205–222.
  38. Çoban G., Göktürk S., Yildirim E. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: imaging and clinical findings in three patients. Diagn Interv Radiol (Ankara, Turkey) 2013;19(3):191–4. doi: 10.5152/dir.2013.008
  39. Carod-Artal F.J., Herrero M.D., Lara M.C. et al. Cognitive dysfunction and hypogonadotropic hypogonadism in a Brazilian patient with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy and a novel ECGF1 mutation. Eur J Neurol 2007;14(5):581–5. doi: 10.1111/j.1468-1331.2007.01720.x
  40. Kalkan I.H., Tayfur O., Oztas E. et al. A novel finding in MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy): hypergonadotropic hypogonadism. Hormones (Athens) 2012;11(3):377–9. doi: 10.14310/horm.2002.1368
  41. Hirano M., Carelli V., De Giorgio R. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): Position paper on diagnosis, prognosis, and treatment by the MNGIE International Network. J Inherit Metab Dis 2021;44(2):376–87. doi: 10.1002/jimd.12300
  42. Sun, Q. Urine pyramidine metabolite determination by HPLC tandem mass spectrometry. Methods Mol Biol 2016;1378:237–42. doi: 10.1007/978-1-4939-3182-8_25
  43. Castro P.G., Arias S.F., Gijon M.M. et al. Emergency surgery in chronic intestinal pseudo-obstruction due to mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Int Arch Med 2010;3:35. doi: 10.1186/1755-7682-3-35
  44. Celebi N., Sahin N., Canbay O. et al. Abdominal pain related to mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome may benefit from splanchnic nerve blockade. Paediatr Anaesth 2006;16(10):1073–6. doi: 10.1111/j.1460-9592.2006.01918.x
  45. Ariaudo C., Daidola G., Ferrero B. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy treated with peritoneal dialysis and bone marrow transplantation. J Nephrol 2015;28(1):125–7. doi: 10.1007/s40620-014-0069-9
  46. Halter J.P., Michael W., Schupbach M. et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain 2015;10(138):2847–58. doi: 10.1093/brain/awv226
  47. De Giorgio R., Pironi L., Rinaldi R. et al. Liver transplantation for mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Ann Neurol 2016;80(3):448–55. doi: 10.1002/ana.24724
  48. Lara M.С, Weiss B., Illa I. Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE. Neurology 2006;67(8):1461–3. doi: 10.1212/01.wnl.0000239824.95411.52
  49. Torres-Torronteras J., Cabrera-Perez R., Vila-Julia F. et al. Long-term sustained effect of liver-targeted adeno-associated virus gene therapy for mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Hum Gene Ther 2018;29(6):708–18. doi: 10.1089/hum.2017.133
  50. Yadak R., Boot M.V., van Til N.P. et al. Transplantation, gene therapy and intestinal pathology in MNGIE patients and mice. BMC Gastroenterol 2018;18(1):149. doi: 10.1186/s12876-018-0881-0
  51. Spinazzola A., Martí R., Nishino I. et al. Altered thymidine metabolism due to defects of thymidine phosphorylase. J Biol Chem 2002;277(6):4128–33. doi: 10.1074/jbc.M111028200
  52. Röeben B., Marquetand J., Bender B. et al. Hemodialysis in MNGIE transiently reduces serum and urine levels of thymidine and deoxyuridine, but not CSF levels and neurological function. Orphanet J Rare Dis 2017;12(1):135. doi: 10.1186/s13023-017-0687-0
  53. Yavuz H., Ozel A., Christensen M. et al. Treatment of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy with dialysis. Arch Neurol 2007;64(3):435–8. doi: 10.1001/archneur.64.3.435
  54. Ariaudo C., Daidola G., Ferrero B. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy treated with peritoneal dialysis and bone marrow transplantation. J Nephrol 2015;28(1):125–7. doi: 10.1007/s40620-014-0069-9

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Бардаков С.Н., Лимаев И.С., Емелин А.М., Никитинс В., Пресняков Е.В., Курбатов С.А., Цыганкова П.Г., Царгуш В.А., Чекмарева И.А., Колмакова Е.В., Бакулина Н.В., Деев Р.В., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 85909 от  25.08.2023.