Preview

Нервно-мышечные болезни

Расширенный поиск

МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ


https://doi.org/10.17650/2222-8721-2016-6-4-21-27

Полный текст:

Аннотация

Материалы и методы. Были обследованы 285 российских пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), включая 260 пациентов со спорадической и 25 с семейной формой, на предмет носительства мутаций в генах SOD1, C9orf72, TARDBP, ANG и др., а также на наличие ассоциаций с полиморфными сайтами в генах ATXN2 (полиCAG) и VEGF (-2578С/А).

Молекулярно-генетический анализ выполняли с использованием методов прямого секвенирования, фрагментного анализа и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. На последнем этапе оценивали редкие кандидатные гены БАС с использованием секвенирующей панели нового поколения (nextgenerationsequencing, NGS).

Результаты. Суммарная частота выявленных мутаций в обследованной когорте пациентов с БАС составила 9,5 %. Наиболее частыми оказались повреждения в генах SOD1 (24,0 % при семейной форме БАС и 4,6 % при спорадической) и C9orf72 (патологическая экспансия гексануклеотидных повторов в нем обнаружена в 1,8 % случаев БАС, все случаи спорадические). Мутаций в гене TARDBP не обнаружено, однако в группе БАС значимо чаще по сравнению с контролем встречалась делеция c.715-126delG, локализованная в интроне 5 гена TARDBP, – 38,0 % против 26,6 % (χ2 = 13,17; р = 0,002). Мутации в гене ANG выявлены у 1,05 % обследованных больных БАС (все случаи спорадические). В 1 (0,35 %) спорадическом случае выявлена мутация G1082A в гене DCTN1. В обследованной группе значимо чаще по сравнению с контролем встречается носительство рискового аллеля гена ATXN2 с «промежуточным» (28–33) числом копий CAG-повторов – 5,0 % против 1,7 % (χ2 = 3,89; р = 0,0486). У российских пациентов с БАС выявлена ассоциация болезни с носительством рискового А-аллеля и гомозиготного генотипа А/А по полиморфизму -2578С/А в гене VEGF (соответственно χ2 = 7,14; р = 0,008 и χ2 = 13,46; р = 0,001 при сравнении частот у больных БАС и в контроле), что подтверждается анализом отношения шансов. Заключение. В работе раскрыта молекулярная структура БАС в российской популяции, установлены частота отдельных генетических форм и спектр мутаций, что имеет большое значение для медико-генетического консультирования и профилактики заболевания в отягощенных семьях.

Об авторах

Н. Ю. Абрамычева
Научный центр неврологии
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


Е. В. Лысогорская
Научный центр неврологии
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


Ю. С. Шпилюкова
Научный центр неврологии
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


А. С. Ветчинова
Научный центр неврологии
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


М. Н. Захарова
Научный центр неврологии
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


С. Н. Иллариошкин
Научный центр неврологии
Россия

Сергей Николаевич Иллариошкин.

125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80; snillario@gmail.com



Список литературы

1. Ingre C., Roos P.M., Piehl F. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis. Clin Epidemiol 2015;12(7):181–93. DOI: 10.2147/CLEP.S37505. PMID: 25709501.

2. Kenna K.P., McLaughlin R.L., Byrne S. et al. Delineating the genetic heterogeneity of ALS using targeted high-throughput sequencing. J Med Genet 2013;50(11): 776–83. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101795. PMID: 23881933.

3. Renton A., Chiò A., Traynor B. State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics. Nat Neurosci 2014;17(1):17–23. DOI:10.1038/nn.3584. PMID: 24369373.

4. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993;362(6415):59–62. DOI: 10.1038/362059a0. PMID: 8446170.

5. Kaur S.J., McKeown S.R., Rashid S. Mutant SOD1 mediated pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Gene 2016;577(2):109–18. DOI: 10.1016/j.gene.2015.11.049. PMID: 26657039.

6. Corrado L., Ratti A., Gellera C. et al. High frequency of TARDBP gene mutations in Italian patients with amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mutat 2009;30(4):688–94. DOI: 10.1002/humu.20950. PMID: 19224587.

7. Daoud H., Valdmanis P.N., Kabashi E. et al. Contribution of TARDBP mutations to sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Med Genet 2009;46(2):11–4. DOI: 10.1136/jmg.2008.062463. PMID: 18931000.

8. Liu Y., Yu J.-T., Zong Y. et al. C9orf72 mutations in neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol 2014;49(1):386–98. DOI: 10.1007/s12035-013-8528-1. PMID: 23934648.

9. Gijselinck I., van Langenhove T., van der Zee J. et al. A C9orf72 promoter repeat expansion in a Flanders-Belgian cohort with disorders of the frontotemporal lobar degeneration-amyotrophic lateral sclerosis spectrum: a gene identification study. Lancet Neurol 2012;11(1):54–65. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70261-7. PMID: 22154785.

10. Majounie E., Renton A.E., Mok K. et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2012;11(4):323–30. DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70043-1. PMID: 22406228.

11. Brooks B.R., Miller R.G., Swash M. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1(5):293–9. PMID: 11464847.

12. Warner J.P., Barron L.H., Goudie D. et al. A general method for the detection of large CAG repeat expansions by fluorescent PCR. J Med Genet 1996;33(12):1022–6. PMID: 9004136.

13. DeJesus-Hernandez M., Mackenzie I.R., Boeve B.F. et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011;72(2):245–56. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.09.011. PMID: 21944778.

14. Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Устинова В.В., Алексеев Я.И. Секвенирование нового поколения в диагностике заболеваний, сопровождающихся расстройствами движений. Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений 2016;(2):16–23. [Abramycheva N.Yu., Fedotova E.Yu., Ustinova V.V., Alekseev Ya.I. Next generation sequencing in diagnostics of diseases accompanied by movement disorders. Bulleten’ Natsional’nogo obschestva po izucheniyu bolezni Parkinsona i rasstroystv dvizheniy = Bulletin of the Russian National Society of Parkinson’s Disease and Movement Disorders 2016;(2):16–23. (In Russ.)].

15. Caballero-Hernandez D., Toscano M.G., Cejudo-Guillen M. et al. The ‘Omics’ of amyotrophic lateral sclerosis. Trends Mol Med 2016;22(1):53–67. DOI 10.1016/j.molmed.2015.11.001. PMID: 26691296.

16. Benatar M., Boylan K., Jeromin A. et al. ALS biomarkers for therapy development: State of the field and future directions. Muscle Nerve 2016;53(2):169–82. DOI: 10.1002/mus.24979. PMID: 26574709.

17. Vijayalakshmi K., Ostwal P., Sumitha R. et al. Role of VEGF and VEGFR2 receptor in reversal of ALS-CSF induced degeneration of NSC-34 motor neuron cell line. Mol Neurobiol 2015;51(3):995–1007. DOI: 10.1007/s12035-014-8757-y. PMID: 24880751.

18. Исмаилов Ш.М., Барыкова Ю.А., Шмаров М.М. и др. Экспериментальный подход к генной терапии болезни двигательного нейрона на основе использования генов гипоксия-индуцибельных факторов. Генетика 2014;(5):591–601. [Ismailov S.M., Barykova Yu.A., Shmarov M.M. et al. Experimental approach to gene therapy of motor neuron disease based on hypoxia-inducible factors genes. Genetika = Genetics 2014;(5):591–601. (In Russ.)].

19. Chio A., Calvo A., Mazzini L. et al. Extensive genetics of ALS: a population-based study in Italy. Neurology 2012;79(19):1983–9. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182735d36. PMID: 23100398.

20. Greenway M.J., Andersen P.M., Russ C. et al. ANG mutations segregate with familial and ‘sporadic’ amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2006;38(4):411–3. DOI: 10.1038/ng1742. PMID: 16501576.

21. Pfister T., Sekhon R., White M. et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis in Alberta, Canada. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2013;14(4):273–7. DOI: 10.3109/21678421.2012.754044. PMID: 23286750.


Для цитирования:


Абрамычева Н.Ю., Лысогорская Е.В., Шпилюкова Ю.С., Ветчинова А.С., Захарова М.Н., Иллариошкин С.Н. МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ. Нервно-мышечные болезни. 2016;6(4):21-27. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2016-6-4-21-27

For citation:


Abramycheva N.Y., Lysogorskaya E.V., Shpilyukova Y.S., Vetchinova A.S., Zakharova M.N., Illarioshkin S.N. MOLECULAR STRUCTURE OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS IN RUSSIAN POPULATION. Neuromuscular Diseases. 2016;6(4):21-27. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2222-8721-2016-6-4-21-27

Просмотров: 225


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2222-8721 (Print)
ISSN 2413-0443 (Online)