Клинико-генетические характеристики дистальных артрогрипозов, обусловленных мутациями в гене PIEZO2

Мутации в гене PIEZO2, участвующем в формировании механочувствительного катионного канала, обусловливают возникновение дистальных артрогрипозов (ДА) 3‑го и 5‑го типов и синдрома Мардена–Уокера, наследующихся аутосомно‑доминантно, и аутосомно‑рецессивного ДА с нарушением тактильной и проприоцептивной чувствительности. Представлены клинико‑генетические характеристики 2 пациентов с аутосомно‑доминантным ДА и 1 пациента с аутосомно‑рецессивным ДА. В результате проведения секвенирования экзома у пациентов с аутосомно‑доминантным ДА обнаружены вновь выявленная нуклеотидная замена c. 8238G>A (p.Trp2746*,NM_022068.3) и ранее описанная мутация с. 8181_8183delAGA (p.Glu2727del, NM_022068.3) в 52‑м экзоне гена PIEZO2. У 3‑го пациента обнаружены 2 вновь выявленные мутации в компаунд‑гетерозиготном состоянии: делеция 4 нуклеотидов, приводящая к сдвигу рамки считывания в 14‑м экзоне, с.1863_1866delTCAG (p.Ser621fs, NM_022068) и делеция с предполагаемыми координатами 10785050–10789339 п. о. (NM_022068; LOD 2.40), захватывающая 15–16‑й экзоны гена PIEZO2. Подтверждено предположение о том, что гетерозиготные мутации чаще локализуются в 52‑м экзоне гена PIEZO2 и нарушают аминокислотную последовательность С‑концевого участка белковой молекулы, в то время как у больных с аутосомно‑рецессивным типом наследования мутации чаще обнаруживаются области N‑концевого или центрального участка.

1. Bamshad M., Van Heest A.E., Pleasure D. Arthrogryposis: A review and update. J Bone Joint Surg Am 2009;91(Suppl 4): 40–6. PMID: 19571066. DOI: 10.2106/JBJS.I.00281.

2. Bamshad M., Jorde L.B., Carey J.C. A revised and extended classification of the distal arthrogryposes. Am J Med Genet 1996;65(4):277–81. DOI: 10.1002/(SICI)1096-8628(19961111)65:4<277:AID-AJMG6>3.0.CO;2-M.

3. Coste B., Hogue G., Murray M.F. et al. Gain-of-function mutations in the mechanically activated ion channel Piezo2 cause a subtype of distal arthrogryposis. Proc Nat Acad Sci 2013;110:4667–72. PMID: 23487782. DOI: 10.1073/pnas.1221400110.

4. Gordon H., Davies D., Berman M. Camptodactyly, cleft palate, and club foot. A syndrome showing the autosomaldominant pattern of inheritance. J Med Genet 1969;6:266–74. PMID: 5345097. DOI: 10.1136/jmg.6.3.266.

5. Hall J.G., Reed S.D., Greene G. The distal arthrogryposes: delineation of new entities – review and nosologic discussion. Am J Med Genet 1982;11(2):185–239. PMID: 7039311. DOI: 10.1002/ajmg.1320110208.

6. Marden P.M., Walker W.A. A new generalized connective tissue syndrome. Am J Dis Child 1966;112:225–8.

7. Delle Vedove A., Storbeck M., Heller R. et al. Biallelic loss of proprioceptionrelated PIEZO2 causes muscular atrophy with perinatal respiratory distress, arthrogryposis, and scoliosis. Am J Hum Genet 2016;99(5):1206–16. PMID: 27843126. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.09.019.

8. Chesler A.T., Szczot M., BharuchaGoebel D. et al. The role of Piezo2 in human mechanosensation. New Eng J Med 2016;375:1355–64. PMID: 27653382. DOI: 10.1056/NEJMoa1602812.9.

9. Ranade S.S., Woo S.H., Dubin A.E. et al. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014;516:121–5. PMID: 25471886. DOI: 10.1038/nature13980.

10. Woo S.H., Ranade S., Weyer A.D. et al. Piezo2 is required for Merkel-cell mechanotransduction. Nature 2014;509(7502):622–6. DOI: 10.1038/nature13251.

11. Ikeda R., Cha M., Ling J. et al. Merkel cells transduce and encode tactile stimuli to drive abeta-afferent impulses. Cell 2014;157:664–75. DOI: 10.1016/j.cell.2014.02.026.

12. Fang X-Z., Zhou T., Xu J-Q. et al. Structure, kinetic properties and biological function of mechanosensitive Piezo channels. Cell Biosci 2021;11(1):13. PMID: 33422128. DOI: 10.1186/s13578-020-00522-z.

13. McMillin M.J., Beck A.E., Chong J.X. et al. Mutations in PIEZO2 cause Gordon syndrome, Marden–Walker syndrome, and distal arthrogryposis type 5. Am J Hum Genet 2014;94(5):734–44. PMID: 24726473. DOI:10.1016/j.ajhg.2014.03.015.

14. Mahmud A.A., Nahid N.A., Nassif C. et al. Loss of the proprioception and touch sensation channel PIEZO2 in siblings with a progressive form of contractures. Clin Genet 2017;91:470–5. PMID: 27607563. DOI: 10.1111/cge.12850.

15. Nonomura K., Woo S-H., Chang R.B. et al. Piezo2 senses airway stretch and mediates lung inflation-induced apnoea. Nature 2017;541:176–18. PMID: 28002412. DOI: 10.1038/nature20793.

16. Ma Y., Zhao Y., Cai Z., Hao X. Mutations in PIEZO2 contribute to Gordon syndrome, Marden–Walker syndrome and distal arthrogryposis: A bioinformatics analysis of mechanisms. Exp Ther Med 2019;17:3518–24. PMID: 30988732. DOI: 10.3892/etm.2019.7381.

17. Haliloglu G., Becker K., Temucin C. et al. Recessive PIEZO2 stop mutation causes distal arthrogryposis with distal muscle weakness, scoliosis and proprioception defects. J Hum Genet 2016;15:1–5. PMID: 27974811. DOI: 10.1038/jhg.2016.153.