Email this article Безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом: рандомизированное многоцентровое исследование III фазы COMET
- Authors: 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 1, 8, 9, 10,11, 12,13, 14, 9, 10,11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25, 25, 25, 25, 25, 26, 27
-
Affiliations:
- John Walton Muscular Dystrophy Research Centre, Newcastle University Centre for Life
- Neuromuscular Diseases Unit, Neurology Department, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
- Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER)
- Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Duke University Medical Center
- Department of Neurology and Rehabilitation Medicine, and Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Cincinnati
- Gregory W Fulton ALS and Neuromuscular Center, Barrow Neurological Institute
- Department of Neurology, University of California
- Department of Clinical and Experimental Medicine, Reference Centre for Rare Neuromuscular Disorders, University of Messina
- Center for Lysosomal and Metabolic Diseases, Erasmus MC, University Medical Center
- Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, New York University Grossman School of Medicine
- André Cournand Pulmonary Physiology Laboratory, Bellevue Hospital
- Department of Neurology, University of Pittsburgh
- Department of Veterans Affairs Medical Center
- Department of Medical Genetics and Pediatrics, National Taiwan University Hospital
- Department of Neurology, and Department of Pediatrics, Stanford University
- ФГБНУ «Научный центр неврологии»
- Salford Royal NHS Foundation Trust
- Referral Centre for Neuromuscular Diseases and ALS, Hôpital La Timone
- Clinical Research Centre of Brazil
- Referral Centre for Neuromuscular Diseases, Hôpital Neurologique
- Gangnam Severance Hospital, Yonsei University, College of Medicine
- Hacettepe University Department of Neurology
- Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center
- Department of Neurology, Medical University of Warsaw
- Sanofi Genzyme
- University of Kansas Medical Center, Department of Neurology
- Friedrich-Baur-Institute, Department of Neurology, LMU Klinikum München
- Issue: Vol 13, No 4 (2023)
- Pages: 30-48
- Section: ORIGINAL REPORTS
- Published: 05.01.2024
- URL: https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/571
- DOI: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2023-13-4-30-48
- ID: 571
Cite item
Full Text
Abstract
Введение. Болезнь Помпе – редкое прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, вызванное дефицитом кислой альфа-глюкозидазы и накоплением гликогена в лизосомах.
Цель исследования – оценить безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа, препарата рекомбинантного человеческого энзима кислой альфа-глюкозидазы для ферментзаместительной терапии, специально разработанного для усиления связывания с маннозо-6-фосфатными рецепторами и облегчения поглощения фермента в целях увеличения клиренса гликогена, по сравнению с одобренным ранее препаратом алглюкозидазы альфа у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.
Материалы и методы. Проведено рандомизированное двойное слепое исследование III фазы с участием 55 центров из 20 стран. В анализ включили пациентов в возрасте ≥3 лет с подтвержденной болезнью Помпе с поздним началом, которые ранее не получали лечения. Использована централизованная система случайного распределения участников в группу получающих лечение авалглюкозидазой альфа или алглюкозидазой альфа. Участники и исследователи не знали о группе распределения пациентов и назначенном лечении. Первичный результат оценивался как изменение от исходного уровня к 49-й неделе форсированной жизненной емкости легких пациента в вертикальном положении. Использована иерархическая фиксированная последовательная стратегия тестирования, в соответствии с которой в первую очередь оценивали не меньшую эффективность авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа, при этом граница не меньшей эффективности составляла 1,1 %. Если не было выявлено сопоставимой эффективности, то преимущество проверялось с помощью 5 % уровня значимости. Ключевой вторичной целью было влияние на функциональную выносливость, оцениваемую с помощью теста 6-минутной ходьбы (6MWT). Оценивалась безопасность, включая нежелательные явления, возникшие во время лечения, и связанные с инфузией побочные эффекты. Первичной популяцией для всех анализов эффективности была модифицированная популяция «намерение–лечение» (mITT). Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02782741). Период наблюдения составил 49 нед.
Результаты. Со 2 ноября 2016 г. по 29 марта 2019 г. 100 участников были рандомизированы на 2 группы: получающих авалглюкозидазу альфа (n = 51) или алглюкозидазу альфа (n = 49). На 49-й неделе лечение авалглюкозидазой альфа привело к среднему улучшению показателя форсированной жизненной емкости легких при анализе по методу наименьших квадратов – 2,89 % (стандартная ошибка 0,88) по сравнению с 0,46 % (стандартная ошибка 0,93) при использовании алглюкозидазы альфа (разница 2,43 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) –0,13–4,99). Было показано неисключительное превосходство, поскольку нижняя граница 95 % ДИ для разницы значительно превышала предопределенную границу неисключительного превосходства, но не исключала 0 (p = 0,0074). Превосходство не было достигнуто (p = 0,063), поэтому формальное тестирование было прекращено в соответствии с иерархией тестирования. Также наблюдались улучшения показателей теста 6MWT при использовании авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа: пройденное расстояние было больше (разница 30,01 %; 95 % ДИ 1,33–58,69), как и прогнозируемый процент изменения (разница 4,71 %; 95 % ДИ 0,25–9,17).
Нежелательные явления, потенциально связанные с лечением, были зарегистрированы у 23 (45 %) из 51 участника группы авалглюкозидазы альфа и у 24 (49 %) из 49 участников группы алглюкозидазы альфа, реакции, ассоциированные с инфузией, – у 13 (26 %) и 16 (33 %) пациентов соответственно. Из 5 выбывших из исследования пациентов (все в группе алглюкозидазы альфа) у 4 имелись нежелательные явления, включая 2 реакции, ассоциированные с инфузией. Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, были зарегистрированы у 8 (16 %) пациентов группы авалглюкозидазы альфа и у 12 (25 %) пациентов группы алглюкозидазы альфа. Один участник, получавший алглюкозидазу альфа, умер из-за острого инфаркта миокарда, не связанного с лечением. Частота образования антител к препарату была одинаковой в обеих группах. Высокие и стойкие титры (≥12 800) и нейтрализующие антитела встречались чаще при использовании алглюкозидазы альфа (у 16 (33 %) участников), чем при использовании авалглюкозидазы альфа (у 10 (20 %)).
Заключение. В исследовании представлены доказательства клинически значимого улучшения при терапии болезни Помпе с поздним началом авалглюкозидазой альфа по сравнению с лечением алглюкозидазой альфа в отношении функции дыхания, движения и функциональной выносливости, при этом новых нежелательных явлений не зарегистрировано. В настоящее время проводится исследование открытого расширенного периода лечения авалглюкозидазой альфа для подтверждения ее долгосрочной безопасности и эффективности с целью сделать этот препарат новым стандартом терапии болезни Помпе с поздним началом.
About the authors
John Walton Muscular Dystrophy Research Centre, Newcastle University Centre for Life; Neuromuscular Diseases Unit, Neurology Department, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER)
Author for correspondence.
Email: jordi.diaz-manera@newcastle.ac.uk
Ньюкасл-апон-Тайн
Барселона
Мадрид
United KingdomDivision of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Duke University Medical Center
Дарем, штат Северная Каролина
United StatesDepartment of Neurology and Rehabilitation Medicine, and Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Cincinnati
Цинциннати, штат Огайо
United StatesGregory W Fulton ALS and Neuromuscular Center, Barrow Neurological Institute
Финикс, штат Аризона
United StatesDepartment of Neurology, University of California
Ирвайн Ориндж, штат Калифорния
United StatesJohn Walton Muscular Dystrophy Research Centre, Newcastle University Centre for Life
Ньюкасл-апон-Тайн,
United KingdomDepartment of Clinical and Experimental Medicine, Reference Centre for Rare Neuromuscular Disorders, University of Messina
Мессина
ItalyCenter for Lysosomal and Metabolic Diseases, Erasmus MC, University Medical Center
Роттердам
NetherlandsDivision of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, New York University Grossman School of Medicine; André Cournand Pulmonary Physiology Laboratory, Bellevue Hospital
Нью-Йорк, штат Нью-Йорк
United StatesDepartment of Neurology, University of Pittsburgh; Department of Veterans Affairs Medical Center
Питтсбург, штат Пенсильвания
United StatesDepartment of Medical Genetics and Pediatrics, National Taiwan University Hospital
Тайбэй
Taiwan, Province of ChinaCenter for Lysosomal and Metabolic Diseases, Erasmus MC, University Medical Center
Роттердам
NetherlandsDivision of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, New York University Grossman School of Medicine; André Cournand Pulmonary Physiology Laboratory, Bellevue Hospital
Нью-Йорк, штат Нью-Йорк
Russian FederationDepartment of Neurology, University of Pittsburgh; Department of Veterans Affairs Medical Center
Питтсбург, штат Пенсильвания
United StatesDepartment of Medical Genetics and Pediatrics, National Taiwan University Hospital
Тайбэй
Taiwan, Province of ChinaDepartment of Neurology, and Department of Pediatrics, Stanford University
Стэнфорд, штат Калифорния
United StatesФГБНУ «Научный центр неврологии»
Москва
Russian FederationSalford Royal NHS Foundation Trust
Солфорд
United KingdomReferral Centre for Neuromuscular Diseases and ALS, Hôpital La Timone
Марсель
FranceClinical Research Centre of Brazil
Brazil
Referral Centre for Neuromuscular Diseases, Hôpital Neurologique
Брон
FranceGangnam Severance Hospital, Yonsei University, College of Medicine
Сеул
Korea, Republic ofHacettepe University Department of Neurology
Анкара
TurkeyLysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center
Фэрфакс, штат Виргиния
United StatesDepartment of Neurology, Medical University of Warsaw
Варшава
PolandSanofi Genzyme
Шанхай
ChinaSanofi Genzyme
Кембридж, штат Массачусетс
United StatesSanofi Genzyme
Шийи-Мазарен
FranceSanofi Genzyme
Кембридж, штат Массачусетс
United StatesSanofi Genzyme
Кембридж, штат Массачусетс
United StatesSanofi Genzyme
Кембридж, штат Массачусетс
United StatesUniversity of Kansas Medical Center, Department of Neurology
Канзас-Сити, штат Канзас
United StatesFriedrich-Baur-Institute, Department of Neurology, LMU Klinikum München
Мюнхен
GermanyReferences
Supplementary files
