Оценка социально-эмоционального, когнитивного, коммуникативного развития и адаптивного поведения детей со спинальной мышечной атрофией 5q

Введение. Спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) – тяжелое наследственное нервно-мышечное заболевание, основным проявлением которого является мышечная слабость. Когнитивное развитие при естественном течении СМА ранее оценивалось как нормальное. Внедрение этиопатогенетической терапии привело к изменению траектории течения болезни, появлению новых фенотипов, увеличило выживаемость и подчеркнуло значимость исследований развития эмоциональной, когнитивной, коммуникативной сфер и адаптивного поведения у пациентов со СМА.

Цель исследования – провести комплексную оценку эмоциональной, когнитивной и адаптивной сфер, а также речевого развития у пациентов с генетически подтвержденным диагнозом СМА, включая случаи, выявленные по программе скрининга новорожденных, и не имеющих симптомов на момент начала этиопатогенетической терапии, определить факторы, влияющие на нервно-психическое развитие пациентов со СМА.

Материалы и методы. В исследование включено 87 пациентов со СМА в возрасте от 0 до 12 лет (медиана возраста на момент тестирования – 57,0 [37,0; 103,0] мес), получающих этиопатогенетическую терапию. Для оценки нервно-психического развития использовалась методика Developmental Profile 3 (DP-3). Статистический анализ проведен с применением программного пакета SPSS Statistics v.26.0 (IBM, США).

Результаты. У детей, получивших терапию на предсимптоматической стадии (6,9 % детей), не было снижения ни в одной из оцениваемых сфер развития и результаты значимо отличались от каждого из 3 типов СМА по субшкалам двигательных навыков (рadj <0,001) и адаптивного поведения (padj ≤0,026). Пациенты со СМА 1–3-го типа имели тяжелые двигательные нарушения (снижение при оценке двигательной сферы каждой из групп: 93,0; 89,7 и 88,9 % детей соответственно) и нарушения адаптивной сферы (снижение у ≥55 % в каждой из групп СМА 1–3-го типа). Пациенты со СМА 1-го типа помимо двигательных и адаптивных нарушений демонстрировали отставание в развитии в социально-эмоциональной (39,5 %), познавательной (30,2 %) и коммуникативной (39,5 %) сферах. Дети с более низким функциональным классом («лежачие») имели более значительное отставание в развитии в адаптивной, социальноэмоциональной и познавательной сферах (p ≤0,048). У пациентов в группе СМА 1-го типа малое число копий гена SMN2, ранний дебют коррелировали с более выраженными нарушениями эмоциональной, когнитивной и адаптивной сфер, а также речевого развития (с числом копий гена SMN2: р ≤0,034; с возрастом дебюта: р ≤0,012). Дети с клиническими симптомами СМА 1-го типа с нарушением глотания и дисфагией имели более низкие показатели по всем субшкалам, за исключением двигательных навыков (р ≤0,015). Дети с хронической дыхательной недостаточностью демонстрировали снижение показателей по каждой из 5 оцениваемых субшкал: в группе СМА 1-го типа хуже были двигательные навыки, адаптивная, социально-эмоциональная, познавательная сферы (р ≤0,045), в группе СМА 2-го типа – адаптивная, социально-эмоциональная, познавательная сферы (р ≤0,018). Задержка старта терапии в последующем ассоциирована с более низкими показателями двигательных навыков и адаптивного поведения при СМА 1 (р ≤0,012), 2 (р ≤0,002) и 3-го типа (р ≤0,048), а для СМА 2-го типа также с более низкими показателями социально-эмоциональной и познавательной сфер (р = 0,001).

Выводы. Пациенты со СМА, помимо двигательных нарушений, имеют нарушения адаптации, социализации, а также отставание в развитии коммуникативной и познавательной сфер. Требуется стандартизированный подход к выявлению данных нарушений и разработка адаптированных методик восстановления и реабилитации. Инициация этиопатогенетической терапии на предсимптоматической стадии обеспечит профилактику нейропсихических проявлений СМА.

1. D’Amico A., Mercuri E., Tiziano F.D. et al. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71. DOI: 10.1186/1750-1172-6-71

2. Wishart T.M., Huang J.P., Murray L.M. et al. SMN deficiency disrupts brain development in a mouse model of severe spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2010;19(21):4216–28. DOI: 10.1093/hmg/ddq340

3. Ruggiu M., McGovern V.L., Lotti F. et al. A role for SMN exon 7 splicing in the selective vulnerability of motor neurons in spinal muscular atrophy. Mol Cell Biol 2012;32(1):126–38. DOI: 10.1128/MCB.06077-11

4. Ling K.K., Lin M.Y., Zingg B. et al. Synaptic defects in the spinal and neuromuscular circuitry in a mouse model of spinal muscular atrophy. PLoS One 2010;5(11):e15457. DOI: 10.1371/journal.pone.0015457

5. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Рисдиплам. Регистрационный номер ЛП-006602. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=914f5329-4619-411d-952b-1e5f05b91243.

6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Нусинерсен. Регистрационный номер ЛП-(005730) Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=898d0ebf-292c-4e82-8a88-e7027e1ee392.

7. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Онасемноген абепарвовек. Регистрационный номер ЛП-(001462)-(РГ-RU). Доступно по: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ec6cd7e2-6be5-4d03-8a71-9cca5b2e8cc7.

8. Wirth B., Karakaya M., Kye M.J. et al. Twenty-five years of spinal muscular atrophy research: From phenotype to genotype to therapy, and what comes next. Annu Rev Genomics Hum Genet 2020;21:231–61. DOI: 10.1146/annurev-genom-102319-103602

9. Tizzano E.F., Finkel R.S. Spinal muscular atrophy: A changing phenotype beyond the clinical trials. Neuromuscul Disord 2017;27(10):883–9. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.05.011

10. Папина Ю.О., Мельник Е.А., Белоусова Е.Д. и др. Определение критериев функционального класса у пациентов со спинальной мышечной атрофией 5q. Нервно-мышечные болезни 2024;14(4):58–70. DOI: 10.17650/2222-8721-2024-14-4-58-70

11. Motyl A.A.L., Gillingwater T.H. Timing is everything: Clinical evidence supports pre-symptomatic treatment for spinal muscular atrophy. Cell Rep Med 2022;3(8):100725. DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100725

12. Vill K., Schwartz O., Blaschek A. et al. Newborn screening for spinal muscular atrophy in Germany: Сlinical results after 2 years. Orphanet J Rare Dis 2021;16(1):153. DOI: 10.1186/s13023-021-01783-8

13. Masson R, Brusa C, Scoto M. et al. Brain, cognition, and language development in spinal muscular atrophy type 1: A scoping review. Dev Med Child Neurol 2021;63(5):527–36. DOI: 10.1111/dmcn.14798

14. Haché M., Swoboda K.J., Sethna N. et al. Intrathecal injections in children with spinal muscular atrophy: Nusinersen clinical trial experience. J Child Neurol 2016;31(7):899–906. DOI: 10.1177/0883073815627882

15. Zappa G., LoMauro A., Baranello G. et al. Intellectual abilities, language comprehension, speech, and motor function in children with spinal muscular atrophy type 1. J Neurodev Disord 2021;13(1):9. DOI: 10.1186/s11689-021-09355-4

16. Ball L.J., Chavez S., Perez G. et al. Communication skills among children with spinal muscular atrophy type 1: A parent survey. Assist Technol 2021;33(1):38–48. DOI: 10.1080/10400435.2019.1586788

17. Mix L., Schreiber-Katz O., Wurster C.D. et al. Executive function is inversely correlated with physical function: the cognitive profile of adult spinal muscular atrophy (SMA). Orphanet J Rare Dis 2021;16(1):10. DOI: 10.1186/s13023-020-01661-9

18. Kizina K., Akkaya Y., Jokisch D. et al. Cognitive impairment in adult patients with 5q-associated spinal muscular atrophy. Brain Sci 2021;11(9):1184. DOI: 10.3390/brainsci11091184

19. Von Gontard A., Zerres K., Backes M. et al. Intelligence and cognitive function in children and adolescents with spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 2002;12(2):130–6. DOI: 10.1016/s0960-8966(01)00274-7

20. Giannotta G., Ruggiero M., De Rinaldis M. et al. Exploring variability in cognitive functioning in patients with spinal muscular atrophy: A scoping review. Neurol Sci 2024;45(8):3699–710. DOI: 10.1007/s10072-024-07503-x

21. Akodad S., De Smedt D., Baijot S. et al. Cognition and communication in patients with spinal muscular atrophy: A systematic review. Heliyon 2024;10(13):e33677. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e33677

22. Yang H., Yang J., Xue Y. et al. Cognitive impairment in children with 5q-associated spinal muscular atrophy type 1: Two case reports and the review of the literature. Front Pediatr 2024;12:1407341. DOI: 10.3389/fped.2024.1407341

23. Steffens P., Weiss D., Perez A. et al. Cognitive function in SMA patients with 2 or 3 SMN2 copies treated with SMN-modifying or gene addition therapy during the first year of life. Eur J Paediatr Neurol 2024;51:17–23. DOI: 10.1016/j.ejpn.2024.05.002

24. Polido G.J., de Miranda M.M.V., Carvas N. et al. Cognitive performance of children with spinal muscular atrophy: A systematic review. Dement Neuropsychol 2019;13(4):436–43. DOI: 10.1590/1980-57642018dn13-040011

25. Pane M., Palermo C., Messina S. et al. Nusinersen in type 1 SMA infants, children and young adults: Preliminary results on motor function. Neuromuscul Disord 2018;28(7):582–5. DOI: 10.1016/j.nmd.2018.05.010

26. Ngawa M., Dal Farra F., Marinescu A.D. et al. Longitudinal developmental profile of newborns and toddlers treated for spinal muscular atrophy. Ther Adv Neurol Disord 2023;16:17562864231154335. DOI: 10.1177/17562864231154335

27. Cuscó I., Bernal S., Blasco-Pérez L. et al. Practical guidelines to manage discordant situations of SMN2 copy number in patients with spinal muscular atrophy. Neurol Genet 2020;6(6):e530. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000530

28. Calucho M., Bernal S., Alías L. et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord 2018;28(3):208–15. DOI: 10.1016/j.nmd.2018.01.003

29. Abiusi E., Costa-Roger M., Bertini E.S. et al. 270th ENMC International Workshop: Consensus for SMN2 genetic analysis in SMA patients 10–12 March, 2023, Hoofddorp, the Netherlands. Neuromuscul Disord 2024;34:114–22. DOI: 10.1016/j.nmd.2023.12.008

30. Rouzier C., Chaussenot A., Paquis-Flucklinger V. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Arch Pediatr 2020;27(7S):7S9–14. DOI: 10.1016/S0929-693X(20)30270-0

31. Ахкямова М.А., Щагина О.А., Поляков А.В. Факторы, модифицирующие течение спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни 2023;13(4):62–73. DOI: 10.17650/2222-8721-2023-13-4-62-73

32. Hoskens J., Klingels K., Smits-Engelsman B. Validity and crosscultural differences of the Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition in typically developing infants. Early Hum Dev 2018;125:17–25. DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2018.07.002

33. Kölbel H., Kopka M., Modler L. et al. Impaired neurodevelopment in children with 5q-SMA – 2 years after newborn screening. J Neuromuscul Dis 2024;11(1):143–51. DOI: 10.3233/JND-230136

34. Bremner D., McTaggart B., Saklofske D. et al. WISC-IV GAI and CPI in psychoeducational assessment. Can J Sch Psychol 2011;26(3):209–19. DOI: 10.1177/0829573511419090

35. Soliman R., Rashed H.R., Moustafa R.R. et al. Egyptian adaptation and validation of the Edinburgh Cognitive and Behavioral Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen (ECAS-EG). Neurol Sci 2023;44(6):1871–80. DOI: 10.1007/s10072-023-06639-6

36. Osmanovic A., Wieselmann G., Mix L. et al. Cognitive performance of patients with adult 5q-spinal muscular atrophy and with amyotrophic lateral sclerosis. Brain Sci 2020;11(1):8. DOI: 10.3390/brainsci11010008

37. Vidovic M., Freigang M., Aust E. et al. Cognitive performance of adult patients with SMA before and after treatment initiation with nusinersen. BMC Neurol 2023;23(1):216. DOI: 10.1186/s12883-023-03261-z

38. Alpern G.D. Developmental Profile 3, DP-3 Manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 2009. P. 195.

39. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Motor Development Study: Windows of achievement for six gross motor development milestones. Acta Paediatr Suppl 2006;450:86–95. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2006.tb02379.x

40. Клинические рекомендации «Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. Дети». 2023–2025. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/593_3.

41. Glanzman A.M., McDermott M.P., Montes J. et al. Validation of the Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND). Pediatr Phys Ther 2011;23(4):322–6. DOI: 10.1097/PEP.0b013e3182351f04

42. Pera M.C., Coratti G., Forcina N. et al. Content validity and clinical meaningfulness of the HFMSE in spinal muscular atrophy. BMC Neurol 2017;17(1):39. DOI: 10.1186/s12883-017-0790-9

43. Mazzone E.S., Mayhew A., Montes J. et al. Revised upper limb module for spinal muscular atrophy: Development of a new module. Muscle Nerve 2017;55(6):869–74. DOI: 10.1002/mus.25430

44. Finkel R.S., Mercuri E., Darras B.T. et al. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017;377(18):1723–32. DOI: 10.1056/NEJMoa1702752

45. Strauss K.A., Farrar M.A., Muntoni F. et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with three copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy: The phase III SPR1NT trial. Nat Med 2022;28(7):1390–7. DOI: 10.1038/s41591-022-01867-3

46. Glascock J., Sampson J., Haidet-Phillips A. et al. Treatment algorithm for infants diagnosed with spinal muscular atrophy through newborn screening. J Neuromuscul Dis 2018;5(2):145–58. DOI: 10.3233/JND-180304

47. Dangouloff T., Vrščaj E., Servais L. et al. Newborn screening programs for spinal muscular atrophy worldwide: Where we stand and where to go. Neuromuscul Disord 2021;31(6):574–82. DOI: 10.1016/j.nmd.2021.03.007

48. Coratti G., Cutrona C., Pera M.C. et al. Motor function in type 2 and 3 SMA patients treated with nusinersen: A critical review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis 2021;16(1):430. DOI: 10.1186/s13023-021-02065-z