Безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом: рандомизированное многоцентровое исследование III фазы COMET

Диас-Манера Дж.; Кишнани П. С.; Кушлаф Х.; Ладха С.; Мозаффар Т.; Штрауб В.; Тоскано А.; ван дер Плоег А. Т.; Бергер К. И.; Клеменс П. Р.; Чиен Й. Х.; Плоег Дж.; Бергер К. И.; Клеменс П. Р.; Чиен Й. Х.; Дэй Дж. В.; Иллариошкин С.; Робертс М.; Аттарян С.; Линдольфо Борхес Дж.; Бухур Ф.; Чул Чой; Эрдем-Оздамар С.; Гокер-Алпан О.; Костера-Прущик А.; Ан Хаак K.; Хуг К.; Хуинь-Ба О.; Джонсон Дж.; Тибо Н.; Чжоу Т.; Димачке М. М.; Шозер Б.

doi:10.17650/2222-8721-2023-13-4-30-48

Безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом: рандомизированное многоцентровое исследование III фазы COMET

Authors: ¹^,2^,3, ⁴, ⁵, ⁶, ⁷, ¹, ⁸, ⁹, ¹⁰^,11, ¹²^,13, ¹⁴, ⁹, ¹⁰^,11, ¹²^,13, ¹⁴, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²⁰, ²¹, ²², ²³, ²⁴, ²⁵, ²⁵, ²⁵, ²⁵, ²⁵, ²⁵, ²⁶, ²⁷
Affiliations:
1. John Walton Muscular Dystrophy Research Centre, Newcastle University Centre for Life
2. Neuromuscular Diseases Unit, Neurology Department, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
3. Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER)
4. Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Duke University Medical Center
5. Department of Neurology and Rehabilitation Medicine, and Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Cincinnati
6. Gregory W Fulton ALS and Neuromuscular Center, Barrow Neurological Institute
7. Department of Neurology, University of California
8. Department of Clinical and Experimental Medicine, Reference Centre for Rare Neuromuscular Disorders, University of Messina
9. Center for Lysosomal and Metabolic Diseases, Erasmus MC, University Medical Center
10. Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, New York University Grossman School of Medicine
11. André Cournand Pulmonary Physiology Laboratory, Bellevue Hospital
12. Department of Neurology, University of Pittsburgh
13. Department of Veterans Affairs Medical Center
14. Department of Medical Genetics and Pediatrics, National Taiwan University Hospital
15. Department of Neurology, and Department of Pediatrics, Stanford University
16. ФГБНУ «Научный центр неврологии»
17. Salford Royal NHS Foundation Trust
18. Referral Centre for Neuromuscular Diseases and ALS, Hôpital La Timone
19. Clinical Research Centre of Brazil
20. Referral Centre for Neuromuscular Diseases, Hôpital Neurologique
21. Gangnam Severance Hospital, Yonsei University, College of Medicine
22. Hacettepe University Department of Neurology
23. Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center
24. Department of Neurology, Medical University of Warsaw
25. Sanofi Genzyme
26. University of Kansas Medical Center, Department of Neurology
27. Friedrich-Baur-Institute, Department of Neurology, LMU Klinikum München
Issue: Vol 13, No 4 (2023)
Pages: 30-48
Section: ORIGINAL REPORTS
Published: 05.01.2024
URL: https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/571
DOI: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2023-13-4-30-48
ID: 571

Cite item

Full Text

Abstract
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Введение. Болезнь Помпе – редкое прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, вызванное дефицитом кислой альфа-глюкозидазы и накоплением гликогена в лизосомах.
Цель исследования – оценить безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа, препарата рекомбинантного человеческого энзима кислой альфа-глюкозидазы для ферментзаместительной терапии, специально разработанного для усиления связывания с маннозо-6-фосфатными рецепторами и облегчения поглощения фермента в целях увеличения клиренса гликогена, по сравнению с одобренным ранее препаратом алглюкозидазы альфа у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.
Материалы и методы. Проведено рандомизированное двойное слепое исследование III фазы с участием 55 центров из 20 стран. В анализ включили пациентов в возрасте ≥3 лет с подтвержденной болезнью Помпе с поздним началом, которые ранее не получали лечения. Использована централизованная система случайного распределения участников в группу получающих лечение авалглюкозидазой альфа или алглюкозидазой альфа. Участники и исследователи не знали о группе распределения пациентов и назначенном лечении. Первичный результат оценивался как изменение от исходного уровня к 49-й неделе форсированной жизненной емкости легких пациента в вертикальном положении. Использована иерархическая фиксированная последовательная стратегия тестирования, в соответствии с которой в первую очередь оценивали не меньшую эффективность авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа, при этом граница не меньшей эффективности составляла 1,1 %. Если не было выявлено сопоставимой эффективности, то преимущество проверялось с помощью 5 % уровня значимости. Ключевой вторичной целью было влияние на функциональную выносливость, оцениваемую с помощью теста 6-минутной ходьбы (6MWT). Оценивалась безопасность, включая нежелательные явления, возникшие во время лечения, и связанные с инфузией побочные эффекты. Первичной популяцией для всех анализов эффективности была модифицированная популяция «намерение–лечение» (mITT). Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02782741). Период наблюдения составил 49 нед.
Результаты. Со 2 ноября 2016 г. по 29 марта 2019 г. 100 участников были рандомизированы на 2 группы: получающих авалглюкозидазу альфа (n = 51) или алглюкозидазу альфа (n = 49). На 49-й неделе лечение авалглюкозидазой альфа привело к среднему улучшению показателя форсированной жизненной емкости легких при анализе по методу наименьших квадратов – 2,89 % (стандартная ошибка 0,88) по сравнению с 0,46 % (стандартная ошибка 0,93) при использовании алглюкозидазы альфа (разница 2,43 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) –0,13–4,99). Было показано неисключительное превосходство, поскольку нижняя граница 95 % ДИ для разницы значительно превышала предопределенную границу неисключительного превосходства, но не исключала 0 (p = 0,0074). Превосходство не было достигнуто (p = 0,063), поэтому формальное тестирование было прекращено в соответствии с иерархией тестирования. Также наблюдались улучшения показателей теста 6MWT при использовании авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа: пройденное расстояние было больше (разница 30,01 %; 95 % ДИ 1,33–58,69), как и прогнозируемый процент изменения (разница 4,71 %; 95 % ДИ 0,25–9,17).
Нежелательные явления, потенциально связанные с лечением, были зарегистрированы у 23 (45 %) из 51 участника группы авалглюкозидазы альфа и у 24 (49 %) из 49 участников группы алглюкозидазы альфа, реакции, ассоциированные с инфузией, – у 13 (26 %) и 16 (33 %) пациентов соответственно. Из 5 выбывших из исследования пациентов (все в группе алглюкозидазы альфа) у 4 имелись нежелательные явления, включая 2 реакции, ассоциированные с инфузией. Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, были зарегистрированы у 8 (16 %) пациентов группы авалглюкозидазы альфа и у 12 (25 %) пациентов группы алглюкозидазы альфа. Один участник, получавший алглюкозидазу альфа, умер из-за острого инфаркта миокарда, не связанного с лечением. Частота образования антител к препарату была одинаковой в обеих группах. Высокие и стойкие титры (≥12 800) и нейтрализующие антитела встречались чаще при использовании алглюкозидазы альфа (у 16 (33 %) участников), чем при использовании авалглюкозидазы альфа (у 10 (20 %)).
Заключение. В исследовании представлены доказательства клинически значимого улучшения при терапии болезни Помпе с поздним началом авалглюкозидазой альфа по сравнению с лечением алглюкозидазой альфа в отношении функции дыхания, движения и функциональной выносливости, при этом новых нежелательных явлений не зарегистрировано. В настоящее время проводится исследование открытого расширенного периода лечения авалглюкозидазой альфа для подтверждения ее долгосрочной безопасности и эффективности с целью сделать этот препарат новым стандартом терапии болезни Помпе с поздним началом.

About the authors

John Walton Muscular Dystrophy Research Centre, Newcastle University Centre for Life; Neuromuscular Diseases Unit, Neurology Department, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER)

Author for correspondence.
Email: jordi.diaz-manera@newcastle.ac.uk

Ньюкасл-апон-Тайн

Барселона

Мадрид

United Kingdom

Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Duke University Medical Center

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Full Text

Abstract

About the authors

References

Supplementary files