Клинико-генетические характеристики первичной гипертрофической остеоартропатии

Введение. Первичная гипертрофическая остеоартропатия – редкое генетически гетерогенное заболевание с 3 клиническими вариантами. Классический – сочетание гиперостоза, артропатии и пахидермии – и 2 варианта с поражением только костных структур или пахидермией. Идентифицированы 2 гена, ответственных за возникновение первичной гипертрофической остеоартропатии: HPGD (возраст дебюта до года) и SLCO2A1 (дебют в пубертатном и юношеском возрасте), продукты которых участвуют в метаболизме простагландина Е2. Выявлены 2 рекуррентных варианта в гене HPGD: с.175_176delCT(p.Leu59fs) у пациентов из Европы и c.310_311delCT у пациентов из Китая. Клинико‑генетических корреляций у пациентов с разными вариантами в идентифицированных генах не выявлено, что может быть обусловлено малым числом наблюдений. Анализ клинических проявлений у пациентов с вновь выявленными вариантами или ранее не идентифицированными сочетаниями вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии помогает пониманию патогенеза и прогноза течения болезни.

Цель работы – представить клинико‑генетические характеристики 2 российских пациентов с первичной гипертрофической остеоартропатией, обусловленной вновь выявленным сочетанием нуклеотидных вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии в генах HPGD и SLCO2A1.

Материалы и методы. Клинический осмотр, рентгенография скелета и грудной клетки, электрокардиография, эхокардиография. Подтверждение патогенности выявленных вариантов и уточнение типа болезни проводились с помощью автоматического секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Клинико‑генетический анализ 2 неродственных пациентов с первичной гипертрофической остеоартропатией, обусловленной не описанным ранее сочетанием вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии в генах HPGD и SLCO2A1, показал, что при вариантах изменений в гене SLCO2A1 болезнь дебютирует в возрасте 14 лет с деформации пальцев, ногтей на кистях и стопах, с последующим присоединением жгучей боли в дистальных отделах рук и ног. В 33 года выявлены деформация пальцев кистей и стоп по типу барабанных палочек и ногтей по типу часовых стекол, увеличение коленных суставов, выраженная артралгия. Признаков пахидермии нет. Секвенирование нового поколения обнаружило 2 варианта в гене SLCO2A1: с.764G>A(p.Gly255Glu) в экзоне 6 и с.1333С>Т(p.Arg445Cys) в экзоне 10. Эти варианты выявлены ранее в компаунд‑гетерозиготном состоянии с другими вариантами у пациентов с классическим фенотипом болезни, которых не было у наблюдаемого нами пациента. Особенностями случая были выраженный гипергидроз и жгучая боль в конечностях, расцененная как ноцицептивный болевой синдром в ответ на стимуляцию ноцицепторов скелетно‑мышечных структур.

Деформация пальцев, ногтей кистей и стоп возникла у пациента с вариантами в гене HPGD в 6 мес. В 9 лет выявлены изменение формы, тугоподвижность и артралгия коленных и локтевых суставов без пахидермии. Выявленный вариант с.175_176delCT(p.Leu59fs) в этом гене часто обнаруживается у пациентов из стран Европы, а другой – с.1А>G(p.Met1?) – обнаружен впервые.

Выводы. Результаты позволяют считать, что при обнаруженных сочетаниях 2 вариантов в генах HPGD и SLCO2A1 в спектре проявлений первичной гипертрофической остеоартропатии не будет наблюдаться пахидермии. Секвенирование экзома нового поколения является оптимальным методом диагностики.