Клинико-генетические характеристики первичной гипертрофической остеоартропатии
https://doi.org/10.17650/2222-8721-2023-13-2-56-63
Аннотация
Введение. Первичная гипертрофическая остеоартропатия – редкое генетически гетерогенное заболевание с 3 клиническими вариантами. Классический – сочетание гиперостоза, артропатии и пахидермии – и 2 варианта с поражением только костных структур или пахидермией. Идентифицированы 2 гена, ответственных за возникновение первичной гипертрофической остеоартропатии: HPGD (возраст дебюта до года) и SLCO2A1 (дебют в пубертатном и юношеском возрасте), продукты которых участвуют в метаболизме простагландина Е2. Выявлены 2 рекуррентных варианта в гене HPGD: с.175_176delCT(p.Leu59fs) у пациентов из Европы и c.310_311delCT у пациентов из Китая. Клинико‑генетических корреляций у пациентов с разными вариантами в идентифицированных генах не выявлено, что может быть обусловлено малым числом наблюдений. Анализ клинических проявлений у пациентов с вновь выявленными вариантами или ранее не идентифицированными сочетаниями вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии помогает пониманию патогенеза и прогноза течения болезни.
Цель работы – представить клинико‑генетические характеристики 2 российских пациентов с первичной гипертрофической остеоартропатией, обусловленной вновь выявленным сочетанием нуклеотидных вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии в генах HPGD и SLCO2A1.
Материалы и методы. Клинический осмотр, рентгенография скелета и грудной клетки, электрокардиография, эхокардиография. Подтверждение патогенности выявленных вариантов и уточнение типа болезни проводились с помощью автоматического секвенирования по Сэнгеру.
Результаты. Клинико‑генетический анализ 2 неродственных пациентов с первичной гипертрофической остеоартропатией, обусловленной не описанным ранее сочетанием вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии в генах HPGD и SLCO2A1, показал, что при вариантах изменений в гене SLCO2A1 болезнь дебютирует в возрасте 14 лет с деформации пальцев, ногтей на кистях и стопах, с последующим присоединением жгучей боли в дистальных отделах рук и ног. В 33 года выявлены деформация пальцев кистей и стоп по типу барабанных палочек и ногтей по типу часовых стекол, увеличение коленных суставов, выраженная артралгия. Признаков пахидермии нет. Секвенирование нового поколения обнаружило 2 варианта в гене SLCO2A1: с.764G>A(p.Gly255Glu) в экзоне 6 и с.1333С>Т(p.Arg445Cys) в экзоне 10. Эти варианты выявлены ранее в компаунд‑гетерозиготном состоянии с другими вариантами у пациентов с классическим фенотипом болезни, которых не было у наблюдаемого нами пациента. Особенностями случая были выраженный гипергидроз и жгучая боль в конечностях, расцененная как ноцицептивный болевой синдром в ответ на стимуляцию ноцицепторов скелетно‑мышечных структур.
Деформация пальцев, ногтей кистей и стоп возникла у пациента с вариантами в гене HPGD в 6 мес. В 9 лет выявлены изменение формы, тугоподвижность и артралгия коленных и локтевых суставов без пахидермии. Выявленный вариант с.175_176delCT(p.Leu59fs) в этом гене часто обнаруживается у пациентов из стран Европы, а другой – с.1А>G(p.Met1?) – обнаружен впервые.
Выводы. Результаты позволяют считать, что при обнаруженных сочетаниях 2 вариантов в генах HPGD и SLCO2A1 в спектре проявлений первичной гипертрофической остеоартропатии не будет наблюдаться пахидермии. Секвенирование экзома нового поколения является оптимальным методом диагностики.
Ключевые слова
При поддержке: Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» с применением оборудования Центра коллективного пользования «Геном» ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова».
Об авторах
Е. Л. Дадали
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
Елена Леонидовна Дадали
115522 Москва, ул. Москворечье, 1
Т. В. Маркова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1
В. М. Кенис
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1
Т. С. Нагорнова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1
С. С. Никитин
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1
Список литературы
1. Friedrich N. Hyperostose des gesammtenskelettes. Virch Arch Pathol Anat 1868;43(1):446–513.
2. Touraine A., Solente G., Gole L. Un syndrome osteodermopathique: la pachydermieplicaturee avec pachyperiostose des extremites. Presse Med 1935;43:1820–4.
3. Lu Q., Xu Y., Li S. et al. Clinical and biochemical characteristics of 12 Chinese primary hypertrophic osteoarthropathy patients with HPGD mutations. Int J Biol Sci 2022;18(9):3908–17. DOI: 10.7150/ijbs.71261
4. Uppal S., Diggle C.P., Carr I.M. et al. Mutations in 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic osteoarthropathy. Nat Gene 2008;40:789–93. DOI: 10.1038/ng.153
5. Zhang Z., Xia W., He J. et al. Exome sequencing identifies SLCO2A1 mutations as a cause of primary hypertrophic osteoarthropathy. Am J Hum Genet 2012;90:125–32. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.11.019
6. Xu Y., Zhang Z., Yue H. et al. Monoallelic mutations in SLCO2A1 cause autosomal dominant primary hypertrophic osteoarthropathy. J Bone Miner Res 2021;36:1459–68. DOI: 10.1002/jbmr.4310
7. Cheng H., Huang H., Guo Z. et al. Role of prostaglandin E2 in tissue repair and regeneration. Theranostics 2021;11(18):8836–54. DOI: 10.7150/thno.63396
8. Liu Y., Wu Y., Tang H. et al. Case report: Novel homozygous HPGD variant leads to primary hypertrophic osteoarthropathy with intussusception and acro-osteolysis in a Chinese family. Front Pediatr 2023;11:1063244. DOI: 10.3389/fped.2023.1063244
9. Seifert W., Kuhnisch J., Tuysuz B. et al. Mutations in the prostaglandin transporter encoding gene SLCO2A1 cause primary hypertrophic оsteoarthropathy and isolated digital clubbing. Hum Mutat 2012;33(4):660–4. DOI: 10.1002/humu.22042
10. Diggle С.P., Carr I.M., Zitt E. et al. Common and recurrent HPGD mutations in Caucasian individuals with primary hypertrophic osteoarthropathy. Rheumatology (Oxford) 2010;49(6):1056–62. DOI: 10.1093/rheumatology/keq048
11. Bergmann C., Wobser M., Morbach H. et al. Primary hypertrophic osteoarthropathy with digital clubbing and palmoplantar hyperhidrosis caused by 15-PGHD/HPGD loss-of-function mutations. Exp Dermatol 2011;20:531–3. DOI: 10.1111/j.1600-0625.2011.01248.x
12. Фурсенко В.А., Гребенникова Т.А., Никитин А.Г., Белая Ж.Е. Пахидермопериостоз: особенности диагностики на примере клинического случая. Остеопороз и остеопатии 2017;20(2): 52–7. DOI: 10.14341/osteo2017252-57 DOI: 10.14341/osteo2017252-57
13. Ribigan A.C., Bajenaru O.L., Antochi F.A., Bajenaru O.A. Nociceptive pain unmasking a serious pathology – paraneoplastic hypertrophic osteoarthropathy. Medicine 2019;98(23):e15900. DOI: 10.1097/MD.0000000000015900
14. Yüksel-Konuk B., Sırmacı A., Ayten G.E. et al. Homozygous mutations in the 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase gene in patients with primary hypertrophic osteoarthropathy. Rheumatol Int 2009;30:39–43. DOI: 10.1007/s00296-009-0895-6
Рецензия
Для цитирования:
Дадали Е.Л., Маркова Т.В., Кенис В.М., Нагорнова Т.С., Никитин С.С. Клинико-генетические характеристики первичной гипертрофической остеоартропатии. Нервно-мышечные болезни. 2023;13(2):56-63. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2023-13-2-56-63
For citation:
Dadali E.L., Markova T.V., Kenis V.M., Nagornova T.S., Nikitin S.S. Clinical and genetic characteristics of primary hypertrophic osteoarthropathy. Neuromuscular Diseases. 2023;13(2):56-63. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2222-8721-2023-13-2-56-63
Просмотров:
562
Послать статью по эл. почте 