Клинико-генетические характеристики синдрома контрактур конечностей и лица, гипотонии и задержки психомоторного развития (OMIM:616 266), обусловленного мутациями в гене NALCN

Представлено описание клинико-генетических характеристик синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития 2 пациентов из России. В результате полноэкзомного секвенирования ДНК у пациентов обнаружены 2 гетерозиготные миссенс-мутации c.4355T>C и c.3541C>G в гене NALCN, приводящие к аминокислотным заменам в функционально значимом центре белковой молекулы. Обсуждается влияние выявленных мутаций в гене NALCN на функцию его белка и подходы к дифференциальной диагностике синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития с моногенными вариантами дистальных артрогрипозов с аутосомно-доминантным типом наследования.

1. Chong, J.X., McMillin M.J., Shively K.M. et al. De novo mutations in NALCN cause a syndrome characterized by congenital contractures of the limbs and face, hypotonia, and developmental delay. Am J Hum Genet 2015;96(3):462–73. PMID: 25683120. DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.01.003.

2. Karakaya M., Heller R., Kunde V. et al. Novel mutations in the nonselective sodium leak channel (NALCN) lead to distal arthrogryposis with increased muscle tone. Neuropediatrics 2016;47(4):273–7. PMID: 27214504. DOI: 10.1055/s-0036-1584084.

3. Koroglu C., Seven M., Tolun A. Recessive truncating NALCN mutation in infantile neuroaxonal dystrophy with facial dysmorphism. J Med Genet 2013;50(8):515–20. PMID: 23749988. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101634.

4. Lee J.H., Cribbs L.L., Perez-Reyes E. Cloning of a novel four repeat protein related to voltage-gated sodium and calcium channels. FEBS Lett 1999; 445(2-3):231–6. PMID: 10094463. DOI: 10.1016/s0014-5793(99)00082-4.

5. Lu B., Zhang Q., Wang H. et al. Extracellular calcium controls background current and neuronal excitability via an UNC79-UNC80-NALCN cation channel complex. Neuron 2010;68(3):488–99. PMID: 21040849. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.09.014.

6. Vivero M., Cho M.T., Begtrup A. et al. Additional de novo missense genetic variants in NALCN associated with CLIFAHDD syndrome. Clin Genet 2017;91(6):929–31. PMID: 28133733. DOI: 10.1111/cge.12899.

7. Monies D., Abouelhoda M., AlSayed M. et al. The landscape of genetic diseases in Saudi Arabia based on the first 1000 diagnostic panels and exomes. Hum Genet 2017;136(8):921–39. PMID: 28600779. DOI: 10.1007/s00439-017-1821-8.

8. Bramswig N.C., Bertoli-Avella A.M., Albrecht B. et al. Genetic variants in components of the NALCN-UNC80- UNC79 ion channel complex cause a broad clinical phenotype (NALCN channelopathies). Hum Genet 2018;137(9):753–68. PMID: 30167850. DOI: 10.1007/s00439-018-1929-5.

9. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования. Медицинская генетика 2017;16(7):4–17.

10. Aoyagi K., Rossignol E., Hamdan F.F. et al. A gain-of-function mutation in NALCN in a child with intellectual disability, ataxia, and arthrogryposis. Hum Mutat 2015;36(8):753–7. PMID: 25864427. DOI: 10.1002/humu.22797.

11. Takenouchi T., Inaba M., Uehara T. et al. Biallelic mutations in NALCN: Expanding the genotypic and phenotypic spectra of IHPRF1. Am J Med Genet A 2018;176(2):431–7. PMID: 29168298. DOI: 10.1002/ajmg.a.38543.

12. Gilon P., Rorsman P. NALCN: a regulated leak channel. EMBO Rep 2009;10(9):963–4. PMID: 19662077. DOI: 10.1038/embor.2009.185.

13. Sivaraman I., Friedman N.R., Prayson R.A. Muscle biopsy findings in a child with NALCN gene mutation. J Clin Neurosci 2016;34:222–3. PMID: 27473021. DOI: 10.1016/j.jocn.2016.06.018.

14. Campbell J., FitzPatrick D.R., Azam T. et al. NALCN Dysfunction as a cause of disordered respiratory rhythm with central apnea. Pediatrics 2018;141(Suppl 5):S485–90. PMID: 29610177. DOI: 10.1542/peds.2017-0026.

15. Shi Y., Abe C., Holloway B.B. et al. Nalcn is a “leak” sodium channel that regulates excitability of brainstem chemosensory neurons and breathing. J Neurosci 2016;36(31):8174–87. PMID: 27488637. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1096-16.2016.

16. Souza R.P., Rosa D.V., Romano-Silva M.A. et al. Lack of association of NALCN genetic variants with schizophrenia. Psychiatry Res 2011;185(3):450–2. PMID: 20674038. DOI: 10.1016/j.psychres.2010.07.009.