Клинико-генетические характеристики Х-сцепленной умственной отсталости 102‑го типа, обусловленной вновь выявленными мутациями в гене DDX3X (OMIM:300958)

Введение. Х-сцепленная умственная отсталость 102‑го типа, обусловленная мутациями в гене DDX3X, – один из наиболее распространенных моногенных вариантов интеллектуального дефицита у лиц женского пола.

Цель исследования – описание клинико-генетических характеристик лиц женского пола в России с умственной отсталостью 102‑го типа, обусловленных вновь выявленными мутациями.

Материалы и методы. Диагноз умственной отсталости 102‑го типа устанавливался на основании особенности клинических проявлений и выявленной мутации в гене DDX3X по результатам секвенирования экзома нового поколения и последующего подтверждения выявленных вариантов автоматическим секвенированием по Сэнгеру.

Результаты. Представлено описание клинико-генетических характеристик 2 больных женского пола с Х-сцепленной умствен- ной отсталостью 102‑го типа, обусловленной вновь выявленными мутациями с.1703С>G и c.113A>G (NM_001193416) в гене DDX3X в гетерозиготном состоянии. Описаны новые особенности фенотипа. Предположен механизм возникновения клинико-генетических корреляций, который может быть использован как прогностический маркер развития заболевания.

Заключение. Описаны клинико-генетические характеристики 2 больных с мутациями в гене DDX3X, нарушающими аминокислотную последовательность различных белковых регионов, с различной тяжестью клинических проявлений. Полученные результаты могут свидетельствовать в пользу существования зависимости выраженности фенотипа от локализации и характера мутаций в гене и обусловливают актуальность проведения дальнейших исследований, направленных на поиск клинико-генетических корреляций.

1. Blok L.S., Madsen E., Juusola J. et al. Mutations in DDX3X are a common cause of unexplained intellectual disability with gender-specific effects on wnt signaling. American Journal of Human Genetics 2015;97:343–52 DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.07.004. PMID: 26235985.

2. Hu H., Haas S.A., Chelly J. et al. X- exome sequencing of 405 unresolved families identifies seven novel intellectual disability genes. Mol Psychiatry 2016;21(1): 133–48. DOI: 10.1038/mp.2014.193. PMID: 25644381.

3. Maulik, P.K., Mascarenhas, M.N., Mathers, C.D. et al. Prevalence of intellectual disability: A meta-analysis of population-based studies. Research in Developmental Disabilities 2011;32(2):419–36. DOI: 10.1016/j.ridd.2010.12.018.

4. Wang X., Posey J.E., Rosenfeld J.A. et al. Phenotypic expansion in DDX3X – a common cause of intellectual disability in females. Annals of Clinical Translational Neurology 2018;5(10):1277–85. DOI: 10.1002/acn3.622. PMID: 30349862.

5. Abdelhaleem M. RNA helicases: Regulators of differentiation. Clinical Biochemistry 2005;38(6):499–503. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2005.01.010. PMID: 15885226.

6. Garbelli A., Radi M., Falchi F. et al. Targeting the human DEAD-box polypeptide 3 (DDX3) RNA helicase as a novel strategy to inhibit viral replication. Curr Med Chem 2011;18(20):3015–27. DOI: 10.2174/092986711796391688. PMID: 21651478.

7. Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, vertion 2). Meditsinskaya genetika = Medical genetic 2019;18(2):3–24. (In Russ.)

8. Rezek R.F., Abbas A.A., Mazzeu J.F. et al. A rare interstitial duplication of 8q22.1-q24.3 associated with syndromic bilateral cleft lip/palate. Case Rep Dent 2014;2014:730375. DOI: 10.1155/2014/730375. PMID: 25506438.

9. Nicola P. Blackburn P., Rasmussen K. De novo DDX3X missense variants in males appear viable and contribute to syndromic intellectual disability. Am J Med Genet 2019;179(4):570–8. DOI: 10.1002/ajmg.a.61061. PMID: 30734472.

10. Kellaris G., Khan K., Baig S.M. A hypomorphic inherited pathogenic variant in DDX3X causes male intellectual disability with additional neurodevelopmental and neurodegenerative features. Human Genomics 2018;12(1):11. DOI: 10.1186/s40246-018-0141-y. PMID: 29490693.

11. Morleo M., Franco B. Dosage compensation of the mammalian X chromosome influences the phenotypic variability of X-linked dominant male-lethal disorders. J Med Genet 2008;45:401–8. DOI: 10.1136/jmg.2008.058305. PMID: 18463129.