Клинико-генетические характеристики лиcсэнцефалии 3-го типа, обусловленной мутациями в гене TUBA1A (OMIM: 611603)

Введение. Лиcсэнцефалия (ЛЭ) – группа пороков развития коры головного мозга, возникающих в результате нарушения миграции предшественников нейронов к кортикальной пластинке, формирования борозд и извилин в постмиграционном периоде эмбрионального развития. В последние годы в связи с совершенствованием методов молекулярно-генетической диагностики показана значимая роль наследственных факторов в возникновении ЛЭ. Сегодня в группе ЛЭ идентифицировано 13 генетических вариантов, 6 из которых наследуются аутосомно-рецессивно, 5 – аутосомно-доминантно и 2 – сцепленно с Х-хромосомой. В 80 % случаев наследственные ЛЭ обусловлены мутациями в 2 генах: PAFAH1B1, ответственном за возникновение ЛЭ 1-го типа с аутосомно-доминантным типом наследования, и в гене DCX, локализованном на Х-хромосоме. На долю остальных генетических вариантов приходится от 1 до 5 % случаев пороков, сопровождающихся дисгенезией коры головного мозга. В последние годы увеличилось число работ по анализу клинико-генетических характеристик моногенных вариантов ЛЭ. Результаты исследований расширяют представления не только о патогенетических механизмах возникновения данной группы болезней, но и о молекулярных основах нормального формирования структур мозга в эмбриональном периоде.
Цель работы – описание клинико-генетических характеристик 3 российских больных с аутосомно-доминантной ЛЭ 3-го типа (OMIM: 611603), обусловленной мутациями в гене TUBA1A.
Материалы и методы. Все пациенты находились под наблюдением в консультативно-диагностическом отделении ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова». Диагноз устанавливался на основании клиники, генеалогического анамнеза, результатов магнитно-резонансной томографии головного мозга, ночного видеоэлектроэнцефалографического мониторинга и секвенирования экзома методом NGS. Валидация выявленных нуклеотидных замен и анализ сегрегации заболевания проводились на основании использования метода прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру.
Результаты. Проведен анализ клинико-генетических характеристик 3 больных с описанной ранее и впервые выявленными мутациями в гене TUBA1A. Обсуждены возможные эффекты новых миссенс-мутаций в гене на функцию белкового продукта гена.
Выводы. Результаты анализа клинико-генетических характеристик наблюдаемых нами больных вносят вклад в изучение полиморфизма клинических проявлений, возникающих в результате мутаций в гене TUBA1A. Подтверждено высказанное ранее предположение о широком спектре пороков развития головного мозга у больных с мутациями в этом гене, что должно учитываться при постановке диагноза.

1. Fry A.E., Cushion T.D., Pilz D.T. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(2):198–210. DOI: 10.1002/ajmg.c.31402. PMID: 24862549.

2. Di Donato N., Chiari S., Mirzaa G.M. et al. Lissencephaly: Expanded imaging and clinical classification. Am J Med Gen 2017;173(6):1473–88. DOI: 10.1002/ajmg.a.38245.

3. Dobyns W.B., Das S. PAFAH1B1Associated Lissencephaly/Subcortical Band Heterotopia. GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 1993– 2021. PMID: 20301752.

4. Hebebrand M, Hüffmeier U., Trollmann R. et al. The mutational and phenotypic spectrum of TUBA1A-associated tubulinopathy. Orphanet J Rare Dis 2019;14:38. DOI: 10.1186/s13023-019-1020-x.

5. Bahi-Buisson N., Cavallin M. Tubulinopathies Overview. In: SourceGeneReviews®. Seattle: University of Washington, 2016.

6. Keays D.A., Tian G., Poirier K. et al. Mutations in alpha-tubulin cause abnormal neuronal migration in mice and lissencephaly in humans. Cell 2007;128:45–57.

7. Poirier K., Keays D.A., Francis F. et al. Large spectrum of lissencephaly and pachygyria phenotypes resulting from de novo missense mutations in tubulin alpha 1A (TUBA1A). Hum Mutat 2007;28:1055–64.

8. Khodiyar V.K., Maltais L.J., Ruef B.J. et al. A revised nomenclature for the human and rodent alpha-tubulin gene family. Genomics 2007;90:285–9. DOI: 10.1016/j.ygeno.2007.04.008.

9. Bahi-Buisson N., Poirier K., Fourniol F. et al. The wide spectrum of tubulinopathies: What are the key features for the diagnosis? Brain 2014;137:1676–770.

10. Fallet-Bianco C., Laquerrière A., Poirier K. et al. Mutations in tubulin gene sarefrequent causes of various foetal malformations of cortical development including microlissencephaly. Acta Neuropathol Commun 2014;2:69.

11. Bahi-Buisson N., Poirier K., Boddaert N. et al. Refinement of cortical dysgeneses spectrum associated with TUBA1A mutations. J Med Genet 2008;45:647–53.

12. Kato M. Genotype-phenotype correlation in neuronal migration disorders and cortical dysplasias. Front Neurosci 2015;9:181. DOI: 10.3389/fnins.2015.00181.

13. Kumar R.A., Pilz D.T., Babatz T.D. et al. TUBA1A mutations cause wide spectrum lissencephaly (smooth brain) and suggest that multiple neuronal migration pathways converge on alpha tubulins. Hum Mol Genet 2010;19(14):2817–27.DOI: 10.1093/hmg/ddq182.

14. Nogales E., Wolf S.G., Downing K.H. Structure of the alpha beta tubulin dimer by electron crystallography. Nature 1998;391:199–203.

15. Morris-Rosendahl D.J., Najm J., Lachmeijer A.M. et al. Refining the phenotype of alpha-1a Tubulin (TUBA1A) mutation in patients with classical lissencephaly. Clin Genet 2008;74:425–33.

16. Poirier K., Saillour Y., Fourniol F. et al. Expanding the spectrum of TUBA1Arelated cortical dysgenesis to polymicrogyria. Eur J Hum Genet 2013;21(4):381–5. DOI: 10.1038/ejhg.2012.195. PMID: 22948023.