Терапевтический аферез в комплексной патогенетической терапии анти-NMDA-энцефалита, ассоциированного с тератомой яичника на позднем этапе заболевания

Анти‑NMDA‑энцефалит является редким аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы, обусловленным синтезом аутоантител к NR1/NR2‑субъединицам NMDA‑рецептора и характеризующимся развитием острых психических проявлений, когнитивных, двигательных, вегетативных расстройств, эпилептического синдрома и центральной гиповентиляции.
В статье представлено 3‑летнее наблюдение пациентки 34 лет с клиническими проявлениями NMDA‑энцефалита, ассоциированного с тератомой яичника на поздней стадии заболевания, сопровождающегося повышением титра антител к NMDA‑рецепторам в сыворотке крови до 1:640.
На основании детального анализа клинико‑неврологических, нейропсихологических (MMSE, МоСА, FAB, тест 10 слов А.Р. Лурия) и лабораторно‑инструментальных характеристик заболевания (титр анти‑NMDA, уровни IgG, IgМ, IgА, субпопуляционный состав лимфоцитов, электроэнцефалография (ЭЭГ), магнитно‑резонансная томография (МРТ) головного мозга, малого таза) применена схема комбинации средств 1‑й и 2‑й линий терапии. Проводилось последовательное применение 2 циклов мембранного среднеобъемного плазмафереза (25–30 % объема циркулирующей плазмы, №5 + 5) в сочетании с пульс‑терапией метилпреднизолоном 1,0 г (№4 + 3) и циклофосфамидом 1,0 г (№2 + 1) на фоне сохраняющейся тератомы яичника. Регресс симптоматики был достигнут к концу 1‑го цикла терапевтического афереза, а полное восстановление до исходного уровня когнитивных функций наступило после 2‑го цикла, при сохранении титра анти‑NMDA‑антител до 1:160. После удаления тератомы яичника уровень анти‑NMDA‑антител снизился за месяц до 1:40, а через 7 мес достиг нормальных значений (<1:10) на фоне базисной терапии метотрексатом в таблетках в дозе 12,5 мг/нед.
Таким образом, рациональная комбинация и последовательность средств 1‑й и 2‑й линий терапии и терапевтического афереза с учетом патогенетических особенностей каждой фазы заболевания позволила быстро достичь полной устойчивой ремиссии у пациентки с анти‑NMDA‑энцефалитом на позднем этапе заболевания.

1. Vitaliani R., Mason W., Ances B. et al. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol 2005;58:594–604. DOI: 10.1002/ana.20614.

2. Bloch M.H., Hwang W.C., Baehring J.M., Chambers S.K. Paraneoplastic limbic encephalitis: ovarian cancer presenting as an amnesic syndrome. Obstet Gynecol 2004;104:1174–7. DOI: 10.1097/01. AOG.0000128110.31784.c8.

3. Dalmau J., Tuzun E., Wu H.Y. et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-Daspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61:25–36. DOI: 10.1002/ana.21050.

4. Dalmau J., Lancaster E., MartinezHernandez E. et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10:63–74. DOI: 10.1016/s1474-4422(10)70253-2.

5. Titulaer M.J., McCracken L., Gabilondo I. et al. Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2013;81:1058–63. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a4a49c.

6. Day G.S., Laiq S., Tang-Wai D.F., Munoz D.G. Abnormal neurons in teratomas in NMDAR encephalitis. JAMA Neurol 2014;71:717–24. DOI: 10.1001/jamaneurol.2014.488.

7. Zhang L., Liu X., Jiang X.Y. et al. Late-onset anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis in China. Epilepsy Behav 2018;84:22–8. DOI: 10.1016/j.yebeh.2018.02.025.

8. Bartolini L. Practice сurrent: How do you treat anti-NMDA receptor encephalitis? Neurol Clin Pract 2016;6:69–72. DOI: 10.1212/cpj.0000000000000219.

9. Dalmau J., Gleichman A.J., Hughes E.G. et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091–8. DOI: 10.1016/s1474-4422(08)70224-2.

10. Scotton W.J., Karim A., Jacob S. Glutamate receptor antibodies in autoimmune central nervous system disease: Иasic mechanisms, clinical features, and antibody detection. Methods Mol Biol (Clifton, NJ) 2019;1941:225–55. DOI: 10.1007/978-1-4939-9077-1_15.

11. Titulaer M.J., McCracken L., Gabilondo I. et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12:157–65. DOI: 10.1016/s1474-4422(12)70310-1.

12. Graus F., Titulaer M.J., Balu R. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15:391–404. DOI: 10.1016/s1474-4422(15)00401-9.

13. Gresa-Arribas N., Titulaer M.J., Torrents A. et al. Antibody titres at diagnosis and during follow-up of antiNMDA receptor encephalitis: a retrospective study. Lancet Neurol 2014;13:167–77. DOI: 10.1016/s1474-4422(13)70282-5.

14. Finke C., Kopp U.A., Pruss H. et al. Cognitive deficits following anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurol Neurosurg Psych 2012;83:195–8. DOI: 10.1136/jnnp-2011-300411.

15. Reeves H.M., Winters J.L. The mechanisms of action of plasma exchange. Brit J Haematol 2014;164:342–51. DOI: 10.1111/bjh.12629.

16. Padmanabhan A., Connelly-Smith L., Aqui N. et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice – evidencebased approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apheresis 2019;34:171–354. DOI: 10.1002/jca.21705.

17. Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (Clin Res Edn) 2008;336:924–6. DOI: 10.1136/bmj.39489.470347.AD.

18. Heine J., Ly L.T., Lieker I. et al. Immunoadsorption or plasma exchange in the treatment of autoimmune encephalitis: a pilot study. J Neurol 2016;263:2395–402. DOI: 10.1007/s00415-016-8277-y.

19. Kohler W., Ehrlich S., Dohmen C. et al. Tryptophan immunoadsorption for the treatment of autoimmune encephalitis. Eur J Neurol 2015;22:203–6. DOI: 10.1111/ene.12389.

20. Dogan Onugoren M., Golombeck K.S., Bien C. et al. Immunoadsorption therapy in autoimmune encephalitides. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016;3:e207. DOI: 10.1212/nxi.0000000000000207.

21. Ehrlich S., Fassbender C.M., Blaes C. et al. [Therapeutic apheresis for autoimmune encephalitis: a nationwide data collection]. Der Nervenarzt 2013;84:498–507. DOI: 10.1007/s00115-012-3710-7.

22. Zhang Y., Liu G., Jiang M. et al. Efficacy of therapeutic plasma exchange in patients with severe refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurotherapeutics 2019;16:828–37. DOI: 10.1007/s13311-019-00725-4.

23. Pham H.P., Daniel-Johnson J.A., Stotler B.A. et al. Therapeutic plasma exchange for the treatment of anti-NMDA receptor encephalitis. J Clin Apheresis 2011;26:320–25. DOI: 10.1002/jca.20311.

24. Suppiej A., Nosadini M., Zuliani L. et al. Plasma exchange in pediatric antiNMDAR encephalitis: A systematic review. Brain Dev 2016;38:613–22. DOI: 10.1016/j.braindev.2016.01.009.

25. DeSena A.D., Noland D.K., Matevosyan K. et al. Intravenous methylprednisolone versus therapeutic plasma exchange for treatment of anti-Nmethyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis: A retrospective review. J Clin Apheresis 2015;30:212–6. DOI: 10.1002/jca.21363.

26. Martinez-Hernandez E., Horvath J., Shiloh-Malawsky Y. et al. Analysis of complement and plasma cells in the brain of patients with anti-NMDAR encephalitis. Neurology 2011;77:589–93. DOI: 10.1212/WNL.0b013e318228c136.

27. Nunez-Enamorado N., CamachoSalas A., Belda-Hofheinz S. et al. Fast and spectacular clinical response to plasmapheresis in a paediatric case of anti-NMDA encephalitis. Revista De Neurologia 2012;54:420–4.

28. Smith J.H., Dhamija R., Moseley B.D. et al. N-methyl-D-aspartate receptor autoimmune encephalitis presenting with opsoclonus-myoclonus: treatment response to plasmapheresis. Arch Neurol 2011;68:1069–72. DOI: 10.1001/archneurol.2011.166.

29. Hermans T., Santens P., Matton C. et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: still unknown and underdiagnosed by physicians and especially by psychiatrists? Acta Clin Belgica 2018;73:364–7. DOI: 10.1080/17843286.2017.1392077.

30. Zhang L., Wu M.Q., Hao Z.L. et al. Clinical characteristics, treatments, and outcomes of patients with anti-Nmethyl-d-aspartate receptor encephalitis: A systematic review of reported cases. Epilepsy Behav 2017;68:57–65. DOI: 10.1016/j.yebeh.2016.12.019.

31. Rypulak E., Borys M., Piwowarczyk P. et al. Successful treatment of anti-NMDA receptor encephalitis with a prompt ovarian tumour removal and prolonged course of plasmapheresis: A case report. Mol Clin Oncol 2016;5:845–9. DOI: 10.3892/mco.2016.1054.

32. Bartolini L., Muscal E. Differences in treatment of anti-NMDA receptor encephalitis: results of a worldwide survey. J Neurol 2017;264:647–53. DOI: 10.1007/s00415-017-8407-1.

33. Liba Z., Sebronova V., Komarek V. et al. Prevalence and treatment of anti-NMDA receptor encephalitis. Lancet Neurol 2013;12:424, 425. DOI: 10.1016/s1474-4422(13)70070-x.

34. Lee W.J., Lee S.T., Moon J. et al. Tocilizumab in Autoimmune Encephalitis Refractory to Rituximab: An Institutional Cohort Study. Neurotherapeutics 2016;13:824–32. DOI: 10.1007/s13311-016-0442-6.

35. Irani S.R., Bera K., Waters P. et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133:1655–67. DOI: 10.1093/brain/awq113.

36. Dalmau J., Geis C., Graus F. Autoantibodies to Synaptic Receptors and Neuronal Cell Surface Proteins in Autoimmune Diseases of the Central Nervous System. Physiological Rev 2017;97:839–87. DOI: 10.1152/physrev.00010.2016.

37. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. Москва: Изд-во МГУ, 1969. [Luriya A.R. Higher cortical functions in man and their impairment caused by local brain damage. Moscow: Moscow State University Publishing House, 1969. (In Russ.)].

38. Venkatesan A., Adatia K. Anti-NMDAReceptor Encephalitis: From Bench to Clinic. ACS Chem Neurosci 2017;8:2586–95. DOI: 10.1021/acschemneuro.7b00319.

39. Bacchi S., Franke K., Wewegama D. et al. Magnetic resonance imaging and positron emission tomography in anti-NMDA receptor encephalitis: A systematic review. J Clin Neurisci 2018;52:54–9. DOI: 10.1016/j.jocn.2018.03.026.

40. Dai Y., Zhang J., Ren H. et al. Surgical outcomes in patients with anti-N-methyl D-aspartate receptor encephalitis with ovarian teratoma. Am J Obstet Gynecol 2019;221:485.e481–485.e410. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.05.026.

41. Schimmel M., Bien C.G., Vincent A. et al. Successful treatment of anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis presenting with catatonia. Arch Dis Childhood 2009;94:314–6. DOI: 10.1136/adc.2008.149021.

42. Byrne S., McCoy B., Lynch B. et al. Does early treatment improve outcomes in N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis? Devel Med Child Neurol 2014;56:794–6. DOI: 10.1111/dmcn.12411.