Поражение тонких волокон у пациентов с химиоиндуцированной полинейропатией

Введение. Развитие нейропатической боли при химиоиндуцированной полинейропатии является одним из осложнений химиотерапии (ХТ). Особенно часто она развивается на фоне применения препаратов платины и таксанов. Поражение тонких волокон является важной составляющей болевой формы полинейропатии. Поскольку электронейромиографическое исследование не подтверждает поражение тонких нервных волокон, этот диагноз часто бывает трудно подтвердить в клинической практике, основываясь в основном на субъективной оценке жалоб, чувствительности и использовании опросников. Биопсия кожи является проверенным методом определения плотности интраэпидермальных нервных волокон и может рассматриваться для диагностики дистальной сенсорной нейропатии, особенно нейропатии тонких волокон. Учитывая сложности оценки повреждения тонких волокон, распространенность и патофизиология нейропатии тонких волокон у онкологических пациентов остаются плохо изученными.

Цель исследования – оценить изменения количества тонких волокон у пациентов с химиоиндуцированной полинейропатией на примере пациентов с онкологическими заболеваниями органов желудочно‑кишечного тракта (ЖКТ) и малого таза (МТ), проанализировать взаимосвязь плотности волокон с клинико‑нейрофизиологическими показателями и нейропатическим болевым синдромом.

Материалы и методы. В исследование включено 34 пациента старше 18 лет, разделенных поровну на 2 группы: 1‑я группа – пациенты со злокачественным новообразованием (ЗНО) органов ЖКТ, у которых основным препаратом был оксалиплатин; 2‑я группа – пациенты со ЗНО органов МТ, у которых основным препаратом был паклитаксел/ доцетаксел. Обследование пациентов проводилось до и после ХТ. Критерием исключения было наличие в анамнезе жалоб, позволяющих заподозрить у пациентов патологические состояния, потенциально способные вызвать поражение периферических нервов. Всем пациентам проведены электронейромиография с расчетом индекса SRAR и биопсия кожи, а также оценка нейропатической боли и нейротоксичности с использованием шкал (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0, Visual Analogue Scale) и опросников (Douleur Neuropathique en 4 Questions, Small fiber neuropathy – symptoms inventory questionnaire). Статистическая обработка выполнена с помощью пакета программы GraphPad Prism 8.0.1. Количественные переменные оценивались с использованием теста Колмогорова–Смирнова. Корреляционный анализ между плотностью интраэпидермальных нервных волокон, показателями клинических шкал и нейрофизиологическими данными проводили с помощью коэффициента Спирмена.

Результаты. Полный цикл обследования до и после ХТ завершил 31 пациент (14 пациентов cо ЗНО органов ЖКТ, 17 – cо ЗНО органов МТ), 3 больных раком ЖКТ выбыли из исследования в результате смерти. Средний возраст пациентов составил 58,0 ± 11,5 года (23–70 лет), из них лиц пожилого возраста (старше 60 лет) было 16 (51 %). Знаковый ранговый тест Вилкоксона для пар показал достоверную разницу в плотности интраэпидермальных нервных волокон в группе пациентов со ЗНО органов ЖКТ до и после ХТ (р = 0,02) и отсутствие достоверной разницы в плотности интраэпидермальных нервных волокон у пациентов со ЗНО органов МТ до и после ХТ (р = 0,37). Получены статистически значимые различия в значениях до и после ХТ амплитуды сенсорного потенциала (S‑ответа) поверхностного малоберцового нерва у пациентов со ЗНО органов МТ (p = 0,0002) и икроножного нерва у пациентов со ЗНО органов МТ (p = 0,0001) и органов ЖКТ (p = 0,0017). Также индекс SRAR до и после ХТ продемонстрировал достоверную разницу как для органов МТ (p = 0,0017), так и для органов ЖКТ (p = 0,0245). Корреляционный анализ Спирмена не обнаружил достоверных корреляций между плотностью интраэпидермальных нервных волокон и результатами электронейромиографии, а также основных шкал.

Выводы. Нейропатия тонких волокон является частью смешанной сенсорной нейропатии у пациентов с химиоиндуцированной полинейропатией и чаще возникает при применении оксалиплатина у больных раком органов ЖКТ.

Выявление пациентов с болевой симптоматикой и наличием нейропатии тонких волокон в будущем позволит разработать индивидуальный подход ведения данной группы пациентов, а более широкое применение техники биопсии кожи поможет в изучении процессов реиннервации, что особенно важно при разработке новых терапевтических мишеней, направленных на устранение повреждений нервов.

1. Seretny M., Currie G.L., Sena E.S. et al. Incidence, prevalence, and predictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A systematic review and meta-analysis. Pain 2014;155(12):2461–70. DOI: 10.1016/j.pain.2014.09.020

2. Ventzel L., Madsen C.S., Karlsson P. et al. Chronic pain and neuropathy following adjuvant chemotherapy. Pain Med 2018;19(9): 1813–24. DOI: 10.1093/pm/pnx231

3. Lumpkin E.A., Caterina M.J. Mechanisms of sensory transduction in the skin. Nature 2007;445(7130):858–65. DOI: 10.1038/nature05662

4. Kleggetveit I.P., Namer B., Schmidt R., Helas T. et al. High spontaneous activity of C-nociceptors in painful polyneuropathy. Pain 2012;153(10):2040–7. DOI: 10.1016/j.pain.2012.05.017

5. Freites-Martinez A., Santana N., Arias-Santiago S., Viera A. Using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE – Version 5.0) to evaluate the severity of adverse events of anticancer therapies. Acta Dermosifiliogr (Engl Ed) 2021;112(1):90–2. DOI: 10.1016/j.ad.2019.05.009

6. Huskisson E.C. Measurement of pain. Lancet 1974;2(7889):1127–31. DOI: 10.1016/s0140-6736(74)90884-8

7. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H. et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005;114(1–2):29–36. 10.1016/j.pain.2004.12.010

8. Galosi E., Falco P., Di Pietro G. et al. The diagnostic accuracy of the small fiber neuropathy symptoms inventory questionnaire (SFN-SIQ) for identifying pure small fiber neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2022;27(4):283–90. DOI: 10.1111/jns.12513

9. Preston D., Shapiro B. Electromyography and neuromuscular disorders: Clinical-electrodiagnostic-ultrasound correlations. Fourth edition. J Clin Neurophysiol 2021;38(4):e19. DOI: 10.1097/WNP.0000000000000842

10. Overbeek B.U., van Alfen N., Bor J.A., Zwarts M.J. Sural/radial nerve amplitude ratio: reference values in healthy subjects. Muscle Nerve 2005;32(5):613–8. DOI: 10.1002/mus.20421

11. Lauria G., Hsieh S.T., Johansson O. et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol 2010;17(7):903–12, e44–e49. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03023.x

12. Lauria G. Small fibre neuropathies. Curr Opin Neurol 2005;18(5):591–7. DOI: 10.1097/01.wco.0000177330.35147.70

13. Fink E., Oaklander A.L. Small-fiber neuropathy: answering the burning questions. Sci Aging Knowledge Environ 2006;2006(6):pe7. DOI: 10.1126/sageke.2006.6.pe7

14. Timmins H.C., Li T., Kiernan M.C. et al. Quantification of small fiber neuropathy in chemotherapy-treated patients. J Pain 2020;21(1–2):44–58. DOI: 10.1016/j.jpain.2019.06.011

15. Lauria G., Lombardi R. Skin biopsy: A new tool for diagnosing peripheral neuropathy. BMJ 2007;334(7604):1159–62. DOI: 10.1136/bmj.39192.488125.BE

16. Devigili G., Tugnoli V., Penza P. et al. The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: From symptoms to neuropathology. Brain 2008;131(Pt 7):1912–25. DOI: 10.1093/brain/awn093

17. Zhou L., Kitch D.W., Evans S.R. et al. Correlates of epidermal nerve fiber densities in HIV-associated distal sensory polyneuropathy. Neurology 2007;68(24):2113–9. DOI: 10.1212/01.wnl.0000264888.87918.a1

18. Osborne N.R., Davis K.D. Sex and gender differences in pain. International review of neurobiology. Academic Press 2022;164:277–307. DOI: 10.1016/bs.irn.2022.06.013

19. Nebuchennykh M., Loseth S., Lindal S., Mellgren S.I. The value of skin biopsy with recording of intraepidermal nerve fiber density and quantitative sensory testing in the assessment of small fiber involvement in patients with different causes of polyneuropathy. J Neurol 2009;256(7):1067–75. DOI: 10.1007/s00415-009-5065-y

20. Mangus L.M., Rao D.B., Ebenezer G.J. Intraepidermal nerve fiber analysis in human patients and animal models of peripheral neuropathy: A comparative review. Toxicol Pathol 2020;48(1):59–70. DOI: 10.1177/0192623319855969