Preview

Нервно-мышечные болезни

Расширенный поиск

Оценка метилирования 5’-промоторной области гена C9orf72 у российских пациентов с нейродегенеративными заболеваниями


https://doi.org/10.17650/2222-8721-2018-8-2-33-41

Полный текст:

Аннотация

Введение. Гексануклеотидная экспансия в гене C9orf72 является одной из наиболее значимых причин большого числа нейродегенеративных заболеваний: лобно-височной деменции (ЛВД), бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Паркинсона и др. При этом показана взаимосвязь с нейродегенеративным процессом как для полной экспансии (число GGGGCC-повторов >40), так и для промежуточной (13–20 повторов). В патогенезе ЛВД и БАС большую роль может играть метилирование гена C9orf72, механизм которого на сегодня недостаточно изучен.

Цель исследования – изучить статус метилирования 5’-промоторной области гена C9orf72 у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, имеющих полную или промежуточную экспансию GGGGCC-повторов.

Материалы и методы. Мы исследовали метилирование 5’-промоторной области гена C9orf72 в группе пациентов с полной экспансией и фенотипом БАС и/или ЛВД (n = 12), с промежуточной экспансией и фенотипом болезни Паркинсона (n = 8) и в контрольной группе (n = 8). Уровень метилирования определяли методом капиллярного секвенирования амплифицированных фрагментов, прошедших бисульфитную обработку.

Результаты. Выявлены 2 случая метилирования 5’-промоторной области гена C9orf72 у сибсов в группе пациентов с полной экспансией. Пациент А. (мужчина), 65 лет, имел атипичную клиническую картину БАС: манифестация с дрожания головы, длительное течение заболевания (на данный момент болен уже 9 лет), когнитивные нарушения, гипотрофия височных долей мозга по данным магнитно-резонансной томографии. У сестры пациента была сходная клиническая симптоматика. Ни одного случая метилирования 5’-промоторной области гена C9orf72 в группе с промежуточной экспансией и контрольной группе не обнаружено. 

Заключение. Это первые данные о метилировании 5’-промоторной области гена C9orf72, полученные для российской популяции. Частота встречаемости в нашей выборке составила 9,1 %, что соответствует результатам, полученным на других популяциях. Нетипичная клиническая картина у выявленных пациентов может свидетельствовать о модифицирующем влиянии метилирования данной области на фенотип БАС.

Об авторах

Ю. А. Шпилюкова
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Россия

Юлия Александровна Шпилюкова

125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80



Е. Ю. Федотова
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


Т. В. Погода
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


Н. Ю. Абрамычева
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


А. С. Ветчинова
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


М. Н. Захарова
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


С. Н. Иллариошкин
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Россия
125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80


Список литературы

1. Byrne S., Heverin M, Elamin M. et al. Aggregation of neurologic and neuropsychiatric disease in amyotrophic lateral sclerosis kindreds: a population-based case-control cohort study of familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2013;74(5):699–708. DOI: 10.1002/ana.23969. PMID: 23836460.

2. Raaphorst J., de Visser M., Linssen W.H. et al. The cognitive profile of amyotrophic lateral sclerosis: a meta-analysis. Amyotroph Lateral Scler 2010;11(1–2):27–37. DOI: 10.3109/17482960802645008. PMID: 19180349.

3. Giordana M.T., Ferrero P., Grifoni S. et al. Dementia and cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: a review. Neurol Sci 2011;32(1):9–16. DOI: 10.1007/s10072-010-0439-6. PMID: 20953810.

4. Knopman D.S., Roberts R.O. Estimating the number of persons with frontotemporal lobar degeneration in the US population. J Mol Neurosci 2011;45(3):330–35. DOI: 10.1007/s12031-011-9538-y. PMID: 21584654.

5. Deutschländer A.B., Ross O.A., Dickson D.W. et al. Atypical parkinsonian syndromes: a general neurologist’s perspective. Eur J Neurol 2018;25(1):41–58. DOI: 10.1111/ene.13412. PMID: 28803444.

6. Ber I.L., Guedj E., Gabelle A. et al. Demographic, neurological and behavioural characteristics and brain perfusion SPECT in frontal variant of frontotemporal dementia. Brain 2006;129(11):3051–65. DOI: 10.1093/brain/awl288. PMID: 17071924.

7. Farg M., Sundaramoorthy V., Sultana J. et al. C9ORF72, implicated in amytrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia, regulates endosomal trafficking. Hum Mol Genet 2014;23(13):3579–95. DOI: 10.1093/hmg/ddu068. PMID: 24549040.

8. Zhang Y.J., Jasen-West K., Xu Y. et al. Aggregation-prone c9FTD/ALS poly (GA) RAN-translated proteins cause neurotoxicity by inducing ER stress. Acta Neuropathol 2014;128(4):505–24. DOI: 10.1007/s00401-014-1336-5. PMID: 25173361.

9. Gijselinck I., van Langenhove T., van der Zee J. et al. A C9orf72 promoter repeat expansion in a Flanders-Belgian cohort with disorders of the frontotemporal lobar degeneration-amyotrophic lateral sclerosis spectrum: a gene identification study. Lancet Neurol 2012;11(1):54–65. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70261-7. PMID: 22154785.

10. van Blitterswijk M., DeJesus-Hernandez M., Rademakers R. How do C9ORF72 repeat expansions cause ALS and FTD: can we learn from other non-coding repeat expansion disorders? Curr Opin Neurol 2014;25(6):689–700. DOI: 10.1097/WCO.0b013e32835a3efb. PMID: 23160421.

11. Cruts M., Gijselinck I., van Langenhove T. et al. Current insights into the C9orf72 repeat expansion diseases of the FTLD/ALS spectrum. Trends Neurosci 2013;36(8):450–9. DOI: 10.1016/j.tins.2013.04.010. PMID: 23746459.

12. Majounie E., Renton A.E., Mok K. et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2012;11(4):323–30. DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70043-1. PMID: 22406228.

13. Hwang J.Y., Aromolaran K.A., Zukin R.S. The emerging field of epigenetics in neurodegeneration and neuroprotection. Nat Rev Neurosci 2017;18(6): 347–61. DOI:10.1038/nrn.2017.46. PMID: 28515491.

14. Belzil V.V., Bauer P.O., Gendron T.F. et al. Characterization of DNA hypermethylation in the cerebellum of c9FTD/ALS patients. Brain Res 2014;1584(10):15–21. DOI: 10.1016/j.brainres.2014.02.015. PMID: 24530272.

15. Liu E.Y., Russ J., Wu K. et al. C9orf72 hypermethylation protects against repeat expansion-associated pathology in ALS/ FTD. Actaneuropathol 2014;128(4):525– 41. DOI: 10.1007/s00401-014-1286-y. PMID: 24806409.

16. McMillan C.T., Russ J., Wood E.M. et al. C9orf72 promoter hypermethylation is neuroprotective: neuroimaging and neuropathologic evidence. Neurology 2015;84(16): 1622–30. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001495. PMID: 25795648.

17. Russ J., Liu E.Y., Wu K. et al. Hypermethylation of repeat expanded C9orf72 is a clinical and molecular disease modifier. Actaneuropathol 2015;129(1):39–52. DOI: 10.1007/s00401-014-1365-0. PMID: 25388784.

18. Xi Z., Zinman L., Moreno D. et al. Hypermethylation of the CpG island near the G4C2 repeat in ALS with a C9orf72 expansion. Am J Human Genet 2013;92(6):981–9. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.04.017. PMID: 23731538.

19. Belzil V.V., Bauer P.O., Prudencio M. et al. Reduced C9orf72 gene expression in c9FTD/ALS is caused by histone trimethylation, an epigenetic event detectable in blood. Actaneuropathol 2013;126(6):895–905. DOI: 10.1007/s00401-013-1199-1. PMID: 24166615.

20. Ciura S., Lattante S., Le Ber I. et al. Loss of function of C9orf72 causes motor deficits in a zebrafish model of amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2013;74(2):180–7. DOI: 10.1002/ana.23946. PMID: 23720273.

21. Donnelly C.J., Zhang P.W., Pham J.T. et al. RNA toxicity from the ALS/FTD C9ORF72 expansion is mitigated by antisense intervention. Neuron 2013;80(2):415–28. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.015. PMID: 24139042.

22. Almeida S., Gascon E., Tran H. et al. Modeling key pathological features of frontotemporal dementia with C9ORF72 repeat expansion in iPSC-derived human neurons. Actaneuropathol 2013;126(3):385–99. DOI: 10.1007/s00401-013-1149-y. PMID: 23836290.

23. Brooks B.R., Miller R.G., Swash M. et al. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1(5):293–9. DOI:10.1080/146608200300079536. PMID: 11464847.

24. Rascovsky K., Hodges J.R., Knopman D. et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 2011;134(9):2456–77. DOI: 10.1093/brain/awr179. PMID: 21810890.

25. Gorno-Tempini M.L., Hillis A.E., Weintraub S. et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011;76(11):1006–14. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31821103e6. PMID: 21325651.

26. Gendron T.F., Belzil V.V., Zhang YJ. et al. Mechanisms of toxicity in C9FTLD/ALS. Actaneuropathol 2014;127(3):359–76. DOI: 10.1007/s00401-013-1237-z. PMID: 24394885.


Для цитирования:


Шпилюкова Ю.А., Федотова Е.Ю., Погода Т.В., Абрамычева Н.Ю., Ветчинова А.С., Захарова М.Н., Иллариошкин С.Н. Оценка метилирования 5’-промоторной области гена C9orf72 у российских пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Нервно-мышечные болезни. 2018;8(2):33-41. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2018-8-2-33-41

For citation:


Shpilyukova Y.A., Fedotova E.Y., Pogoda T.V., Abramycheva N.Y., Vetchinova A.S., Zakharova M.N., Illarioshkin S.N. Evaluation of methylation status of the 5’-promoter region of C9orf72 gene in Russian patients with neurodegenerative diseases. Neuromuscular Diseases. 2018;8(2):33-41. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2222-8721-2018-8-2-33-41

Просмотров: 60


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2222-8721 (Print)
ISSN 2413-0443 (Online)