Preview

Нервно-мышечные болезни

Расширенный поиск

Клинико-генетические характеристики ранней эпилептической энцефалопатии II типа, обусловленной мутациями в гене SCN2A


https://doi.org/10.17650/2222-8721-2018-8-2-42-52

Полный текст:

Аннотация

Введение. Описано большое количество моногенных заболеваний, в клинической картине которых наблюдаются судороги. Среди них особое место занимают ранние эпилептические энцефалопатии (РЭЭ) – генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся манифестацией судорог до 2-летнего возраста и тяжелым прогрессирующим течением. К настоящему времени идентифицированы 58 генетических вариантов РЭЭ.

Цель исследования – анализ частоты встречаемости и клинико-генетических характеристик РЭЭ II типа в выборке больных из популяции России, выявленных в результате секвенирования экзома нового поколения.

Материалы и методы. Выборка больных включала 67 детей (35 мальчиков и 32 девочки) в возрасте от 4 мес до 10 лет. Всем больным проводили неврологический осмотр по стандартной методике. Мониторинг видео-электроэнцефалографии (ЭЭГ) осуществляли в соответствии с Международной системой 10–20. Для магнитно-резонансной томографии головного мозга применяли аппараты c индукцией магнитного поля 1,5 и 3,0 Тл. Выявленные замены подтверждали секвенированием по Сэнгеру с использованием ДНК больных и их родителей.

Результаты. Были диагностированы 67 пациентов с РЭЭ, 8 из которых имели каузативные мутации в гене SCN2A: p.Leu1611Pro (c.4832T>C), p.Cys728* (c.2184C>A), p.Arg607* (c.1819C>T), p.Val1325Ile (c.623T>C), p.Leu419Met (c.1255T>A), p.Asp1487Glu (c.4461C>A), p.Val208Ala (c.3973G>A), p.Gln1211Lys (c.3631G>A). Анализ родительской ДНК показал, что все мутации возникли de novo. На момент дебюта приступов все пациенты имели мультирегиональную эпилептиформную активность по данным ЭЭГ. Чаще у пациентов отмечались фокальные приступы, миоклонические приступы и эпилептические спазмы. У большинства больных (5/8) наблюдалась диффузная мышечная гипотония. У всех пациентов отмечалась выраженная умственная отсталость. Все пациенты получали более 2 схем терапии (включая гормональную терапию и кетогенную диету), однако полной ремиссии эпилепсии достичь не удалось. У части пациентов зарегистрирована частичная положительная динамика при использовании гормональной терапии и блокаторов натриевых каналов. Разные мутации в гене SCN2A приводят к сходной клинической картине, но имеют различную функциональную значимость, что и определяет разную эффективность противоэпилептической терапии.

Заключение. Идентификация гена, мутации в котором приводят к возникновению РЭЭ, и дальнейшее изучение его функции очень важны в выборе терапевтического подхода к лечению эпилепсии.

Об авторах

Е. Л. Дадали
ФБГНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

115478 Москва, ул. Москворечье, 1; 117997 Москва, ул. Островитянова, 1 



Ф. А. Коновалов
ООО «Геномед»
Россия
115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5


И. А. Акимова
ФБГНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Ирина Алексеевна Акимова

115478 Москва, ул. Москворечье, 1 dy> �д. Ю.Е. Вельтищева



А. А. Шарков
ООО «Геномед»; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова

115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5; 125412 Москва, ул. Талдомская, 2 



Г. Е. Руденская
ФБГНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
115478 Москва, ул. Москворечье, 1


С. В. Михайлова
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия
117997 Москва, ул. Островитянова, 1


С. А. Коростелев
ООО «Геномед»
Россия
115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5


Список литературы

1. Gambardella A., Marini C. Clinical spectrum of SCN1A mutations. Epilepsia 2009;50(Suppl 5):20–3. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02115.x. PMID: 19469841.

2. Brunklaus A., Ellis R., Reavey E. et al. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain 2012;135(Pt 8):2329–36. DOI: 10.1093/brain/aws151. PMID: 22719002.

3. Herlenius E., Heron S.E., Grinton B.E. et al. SCN2A mutations and benign familial neonatalinfantile seizures: the phenotypic spectrum. Epilepsia 2007;48(6):1138–42. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01049.x. PMID: 17386050.

4. Nakamura K., Kato M., Osaka H. et al. Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome. Neurology 2013;81(11):992–8. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a43e57. PMID: 23935176.

5. Wang T., Guo H., Xiong B. et al. De novo genic mutations among a Chinese autism spectrum disorder cohort. Nat Commun 2016;7:13316. DOI: 10.1038/ncomms13316. PMID: 27824329.

6. Chen C.P., Lin S.P., Chern S.R. et al. Array-CGH detection of a de novo 2.8 Mb deletion in 2q24.2-q24.3 in a girl with autistic features and developmental delay. Eur J Med Genet 2010;53(4):217–20. DOI: 10.1016/j.ejmg.2010.03.006. PMID: 20346423.

7. Carroll L.S., Woolf R., Ibrahim Y. et al. Mutation screening of SCN2A in schizophrenia and identification of a novel lossof-function mutation. Psychiatr Genet 2016;26(2):60–5. DOI: 10.1097/YPG.0000000000000110. PMID: 26555645.

8. Leach E.L., van Karnebeek C.D., Townsend K.N. et al. Episodic ataxia associated with a de novo SCN2A mutation. Eur J Paediatr Neurol 2016;20(5):772–6. DOI: 10.1016/j.ejpn.2016.05.020. PMID: 27328862.

9. Li J., Cai T., Jiang Y. et al. Genes with de novo mutations are shared by four neuropsychiatric disorders discovered from NP de novo database. Mol Psychiatry 2016;21(2):290–7. DOI: 10.1038/mp.2015.40. PMID: 25849321.

10. Wolff M., Johannesen K.M., Hedrich U.B.S. et al. Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders. Brain 2017;140(5):1316–36. DOI: 10.1093/brain/awx054. PMID: 28379373.

11. Chugani H. Neuroimaging in Epilepsy. Oxford Scholarship Online, 2011. Pp. 272.

12. Rehm H.L., Bale S.J., Bayrak-Toydemir P. et al. ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing. Genet Med 2013;15(9):733–47. DOI: 10.1038/gim.2013.92. PMID: 23887774.

13. Trump N., McTague A., Brittain H. et al. Improving diagnosis and broadening the phenotypes in early-onset seizure and severe developmental delay disorders through gene panel analysis. J Med Genet 2016;53(5):310–17. DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103263. PMID: 26993267.

14. Saitoh M., Ishii A., Ihara Y. et al. Missense mutations in sodium channel SCN1A and SCN2A predispose children to encephalopathy with severe febrile seizures. Epilepsy Res 2015;117:1–6. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.08.001. PMID: 26311622.

15. Dhamija R., Wirrell E., Falcao G. et al. Novel de novo SCN2A mutation in a child with migrating focal seizures of infancy. Pediatr Neurol 2013;49(6):486–8. DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103508. PMID: 23988467.

16. Sundaram S.K., Chugani H.T., Tiwari V.N., Huq A.H. SCN2A mutation is associated with infantile spasms and bitemporal glucose hypometabolism. Pediatr Neurol 2013;49(1):46–9. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.03.002. PMID: 23827426.

17. Howell K.B., McMahon J.M., Carvill G.L. et al. SCN2A encephalopathy: a major cause of epilepsy of infancy with migrating focal seizures. Neurology 2015;85(11):958–66. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001926. PMID: 26291284.

18. Foster L.A., Johnson M.R., MacDonald J.T. et al. Infantile epileptic encephalopathy associated with SCN2A mutation responsive to oral mexiletine. Pediatric Neurology 2017; 66: 108–11. PMID: 27867041. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.10.008.

19. Liang J., Wang J., Yang M. et al. The therapeutic implication of a novel SCN2A mutation associated early-onset epileptic encephalopathy with Rett-like features. Brain Dev 2017;39(10):877–81. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.06.003. PMID: 28709814.

20. Ogiwara I., Ito K., Sawaishi Y. et al. De novo mutations of voltage-gated sodium channel alphaII gene SCN2A in intractable epilepsies. Neurology 2009;73(13):1046–53. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181b9cebc. PMID: 19786696.

21. Lemke J.R., Riesch E., Scheurenbrand T. et al. Targeted next generation sequencing as a diagnostic tool in epileptic disorders. Epilepsia 2012;53(8):1387–98. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03516.x. PMID: 22612257.

22. Catterall W.A. Structure and function of voltage-gated sodium channels at atomic resolution. Exp Physiol 2014;99(1): 35–51. DOI: 10.1113/expphysiol.2013.071969. PMID: 24097157.

23. Boiko T., Van Wart A., Caldwell J.H. et al. Functional specialization of the axon initial segment by isoform-specific sodium channel targeting. J Neurosci 2003;23(6):2306–13. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.23-06-02306.2003. PMID: 12657689.

24. Shi X., Yasumoto S., Kurahashi H. et al. Clinical spectrum of SCN2A mutations. Brain Dev 2012;34(7):541–5. DOI: 10.1016/j.braindev.2011.09.016. PMID: 22029951.


Для цитирования:


Дадали Е.Л., Коновалов Ф.А., Акимова И.А., Шарков А.А., Руденская Г.Е., Михайлова С.В., Коростелев С.А. Клинико-генетические характеристики ранней эпилептической энцефалопатии II типа, обусловленной мутациями в гене SCN2A. Нервно-мышечные болезни. 2018;8(2):42-52. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2018-8-2-42-52

For citation:


Dadali E.L., Konovalov F.A., Akimova I.A., Sharkov A.A., Rudenskaya G.E., Mikhaylova S.V., Korostelev S.A. Early epileptic encephalopathy associated with SCN2A mutations: clinical and genetic description of eight novel patients. Neuromuscular Diseases. 2018;8(2):42-52. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2222-8721-2018-8-2-42-52

Просмотров: 96


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2222-8721 (Print)
ISSN 2413-0443 (Online)