Клинико-генетические характеристики понтоцеребеллярной гипоплазии, обусловленной мутациями в гене TSEN54 (OMIM: 277470)

Введение. Представлено описание клинико-генетических характеристик 8 больных с аутосомно-рецессивным вариантом понтоцеребеллярных гипоплазий, обусловленных мутациями в гене TSEN54.
Цель исследования – описание клинико-генетических характеристик российских больных с понтоцеребеллярной гипоплазией 2А и 4 типа.
Материалы и методы. Диагноз понтоцеребеллярной гипоплазии устанавливался на основании особенностей клинических проявлений и обнаружения мутаций в гене ТSEN54 путем анализа результатов секвенирования экзома.
Результаты. Выявлено 8 больных с понтоцеребеллярной гипоплазией, обусловленной мутациями в гене ТSEN54.
Заключение. На основании особенностей клинических проявлений и тяжести течения заболевания у 5 больных диагностирована понтоцеребеллярная гипоплазия 2А типа, а у 3 больных – 4 типа. У больных с понтоцеребеллярной гипоплазией 2А типа обнаружена мутация с.919G>T (p.Ala307Ser) в гомозиготном состоянии. У больных с типом 4 эта мутация обнаружена в компаундгетерозиготном состоянии с мутациями c.670_671delAA (p.Lys224fs) и c.1264C>T (p.Gln422fs).
Заключение. Полученные результаты позволяют сделать заключение, что, так же как и в европейских популяциях, мутация с.919G>T (p.Ala307Ser) является мажорной у российских больных с понтоцеребеллярной гипоплазией 2А и 4 типа, на долю которых приходится около половины всех случаев этой группы заболеваний. Поиск этой мутации должен быть первым этапом проведения молекулярно-генетической диагностики у больных с клиническими и магнитно-резонансными признаками понтоцеребеллярной гипоплазии.

1. Namavar Y., Barth P.G., Kasher P.R. et al. Clinical, neuroradiological and genetic findings in pontocerebellar hypoplasia. Brain 2011;134(1):143–56. DOI: 10.1093/brain/awq287. PMID: 20952379.

2. Battini R., D’Arrigo S., Cassandrini D. et al. Novel mutations in TSEN54 in pontocerebellar hypoplasia type 2. J Child Neurol 2014;29(4):520–5. DOI: 10.1177/0883073812470002. PMID: 23307886.

3. Bierhals T., Korenke G.C., Uyanik G., Kutsche K. Pontocerebellar hypoplasia type 2 TSEN2: rewiew of the literature and two novel mutations. Eur J Med Genet 2013;56:325–30. DOI: 10.1016/j.ejmg.2013.03.009. PMID: 23562994.

4. Cassandrini D., Biancheri R., Tessa A. et al. Pontocerebellar hypoplasia: clinical, pathologic, and genetic studies. Neurology 2010;75:1459–64. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181f88173. PMID: 20956791.

5. Namavar Y., Barth P.G., Poll-The B.T., Baas F. Classification, diagnosis and potential mechanisms in Pontocerebellar Hypoplasia. Orphanet J Rare Dis 2011;6:50. DOI: 10.1186/1750-1172-6-50. PMID: 21749694.

6. Namavar Y., Chitayat D., Barth P.G. et al. TSEN54 mutations cause pontocerebellar hypoplasia type 5. Eur J Hum Genet 2011;19(6):724–6. DOI: 10.1038/ejhg.2011.8. PMID: 21368912.

7. Sánchez-Albisua I., Frölich S., Barth P.G. et al. Natural course of pontocerebellar hypoplasia type 2A. Orphanet J Rare Dis 2014;9(1):70. DOI: 10.1186/1750-1172-9-70. PMID: 24886362.

8. Brun R. Zur kenntnis der bildungsfehler des kleinhirns. Epikritische bemerkungen zur entwicklungspathologie, morphologie und klinik der umschriebenen entwicklungshemmungen des neozerebellums. Schweiz. Arch Neurol Psychiatr 1917;1:48–105.

9. Koster S., Case I. Two cases of hypoplasia pontocerebellaris. Acta Psychiatr Scand 1926;1:47–83. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1926.tb05648.x.

10. Van Dijk T., Baas F., Barth P.G et al. What’s new in pontocerebellar hypoplasia? An update on genes and subtypes. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018;13:92. DOI: 10.1186/s13023-018-0826-2. PMID: 29903031.

11. Budde B.S., Namavar Y., Barth P.G. et al. tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia. Nature Genet 2008;40:1113–8. DOI: 10.1038/ng.204.PMID: 18711368.

12. Paushkin S.V., Patel M., Furia B.S. et al. Identification of a human endonuclease complex reveals a link between tRNA splicing and pre-mRNA 3-prime end formation. Cell 2004;117:311–21. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00342-3. PMID: 15109492.

13. Donis K.C., Mattos E.P., Silva A.A. et al. Infantile spinocerebellar ataxia type 7: case report and a review of the literature. J Neurol Sci 2015;354(1–2):118–21. DOI: 10.1016/j.jns.2015.04.04.

14. Singh A., Faruq M., Mukerji M. et al. Infantile onset spinocerebellar ataxia 2 (SCA2): a clinical report with review of previous cases. J Child Neurol 2014;29(1):139–44. DOI: 10.1177/0883073813509015. PMID: 24300164.

15. Feraco P., Mirabelli-Badenier M., Severino M. et al. The shrunken, bright cerebellum: a characteristic MRI finding in congenital disorders of glycosylation type 1a. Am J Neuroradiol 2012;33(11): 2062–7. DOI: 10.3174/ajnr.A3151.

16. Boltshauser E., Doherty D. Cerebellar hypoplasia: differential diagnosis and diagnostic approach. Am J Med Genet Med Genet 2014;166(2):211–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31398. PMID: 24839100.

17. Fry A.E., Cushion T.D., Pilz D.T. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2014;166(2):198–210. DOI: 10.1002/ajmg.c.31402. PMID: 24862549.

18. Hong S.E., Shugart Y.Y., Huang D.T. et al. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet 2000;26(1):93–6. DOI: 10.1038/79246. PMID: 10973257