Ювенильный боковой амиотрофический склероз 4-го типа: клиническое наблюдение и обзор литературы

В структуре бокового амиотрофического склероза (БАС) небольшое, но важное место занимают моногенные ювенильные формы с началом в период от раннего детства до 25 лет и характеризующиеся гораздо более доброкачественным течением, чем многофакторный и поздний моногенный БАС. Одна из редких ювенильных форм – аутосомно‑доминантный БАС 4‑го типа (БАС‑4), связанный с геном сенатаксина SETX. Несмотря на характерную картину (сочетанное поражение центральных и периферических мотонейронов), клиническая диагностика БАС‑4 может вызывать трудности, особенно в атипичных и/или несемейных случаях, а также при недостаточном внимании к данным электронейромиографии (ЭНМГ). Высокопроизводительное экзомное секвенирование MPS позволяет диагностировать большинство случаев и проводить медико‑генетическое консультирование в семьях.
Цель работы – описать случай БАС‑4, диагностированный методом полноэкзомного секвенирования, и представить обзор литературы, посвященной этой малоизвестной болезни.
Обследована пациентка 21 года из инбредной семьи, использованы следующие методы: клинико‑генеалогический, электронейромиография, ультразвуковое исследование периферических нервов, молекулярно‑генетические методы (панельное и полноэкзомное секвенирование, биоинформатический анализ). Девушка – единственный ребенок и единственная больная в семье горских евреев – двоюродных сибсов. С начала ходьбы (1,5 года) отмечались спастический парапарез, ранняя деформация стоп; ходила без опоры; диагностировали детский церебральный паралич. В 12 лет регресс, утратила ходьбу; после ортопедических операций в 15 лет ходит с опорой; с того же возраста наблюдается амиотрофия дистальных отделов ног; прогрессирования нет. По данным ЭНМГ диагностировали полинейропатию. В 21 год при ЭНМГ нейропатия исключена, выявлено поражение сегментарных мотонейронов. В неврологическом статусе: выраженный нижний спастический парапарез в сочетании с периферическим парапарезом без расстройств чувствительности, походка спастико‑паретическая с опорой, фасцикуляций нет. При полноэкзомном секвенировании найдена ранее не описанная гетерозиготная миссенс‑мутация c.4442A>G (p.Lys1481Arg) в экзоне 10 гена SETX. Семейная валидация по Сэнгеру была невозможна, но соответствие ДНК-находки фенотипу позволило диагностировать БАС‑4.
Ювенильный БАС‑4 (ген SETX) – относительно доброкачественное заболевание с аутосомно‑доминантным типом наследования, имитирующее на разных этапах другие нервные болезни детского и юношеского возраста; семейный анамнез не всегда информативен. Наряду с типичными случаями (представленное наблюдение) выражено клиническое разнообразие. ЭНМГ – основное инструментальное исследование. Методы высокопроизводительного экзомного секвенирования оптимальны в ДНК‑диагностике ювенильного БАС.

1. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man). Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.

2. Washington University Neuromuscular Disease Center. Available at: https://neuromuscular.wustl.edu/.

3. Liu Z., Lin H., Wei Q. et al. Genetic spectrum and variability in Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis. Aging Dis 2019;10(6):1199–206. DOI: 10.14336/AD.2019.0215

4. Myrianthopoulos N.C., Lane M.H., Silberberg D.H., Vincent B.L. Nerve conduction and other studies in families with Charcot–Marie–Tooth disease. Brain 1964;87:589–608. DOI: 10.1093/brain/87.4.589

5. Chance P.F., Rabin B.A., Ryan S.G. et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 1998;62:633–40. DOI: 10.1086/301769

6. Rabin B.A., Griffin J.W., Crain B.J. et al. Autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Brain 1999;122:1539–50. DOI: 10.1093/brain/122.8.1539

7. De Jonghe P., Auer-Grumbach M., Irobi J. et al. Autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis and distal hereditary motor neuronopathy with pyramidal tract signs: synonyms for the same disorder? Brain 2002;125(Pt 6):1320–5. DOI: 10.1093/brain/awf127

8. Chen Y.-Z., Bennett C.L., Huynh H.M. et al. DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet 2004;74:1128–35. DOI: 10.1086/421054

9. Bennett C., Dastidar S., Ling S. et al. Senataxin mutations elicit motor neuron degeneration phenotypes and yield TDP-43 mislocalization in ALS4 mice and human patients. Acta Neuropathol 2018;136(3):425–43. DOI: 10.1007/s00401-018-1852-9

10. Connolly O., Le Gal L., McCluskey G. et al. A systematic review of genotype-phenotype correlation across cohorts having causal mutations of different genes in ALS. J Pers Med 2020;10(3):58. DOI: 10.3390/jpm10030058

11. Kannan A., Cuartas J., Gangwani P. et al. Mutation in senataxin alters the mechanism of R-loop resolution in amyotrophic lateral sclerosis 4. Brain 2022;awab464. DOI: 10.1093/brain/awab464

12. HGMD (The Human Gene Mutation Database). Available at: https://portal.biobaseinternational.com/.

13. Руденская Г.Е., Куркина М.В., Захарова Е.Ю. Атаксии с окуломоторной апраксией: клинико-генетические характеристики и ДНК-диагностика. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(10):58–63.

14. Avemaria F., Lunetta C., Tarlarini C. et al. Mutation in the senataxin gene found in a patient affected by familial ALS with juvenile onset and slow progression. Amyotroph Lateral Scler 2011;12(3):228–30. DOI: 10.3109/17482968.2011.566930

15. Rudnik-Schöneborn S., Arning L., Epplen J.T., Zerres K. SETX gene mutation in a family diagnosed autosomal dominant proximal spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 2012;22(3):258–62. DOI: 10.1016/j.nmd.2011.09.00

16. Taniguchi T., Hokezu Y., Okada T. et al. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 4 family misdiagnosed as hereditary spastic paraplegia: a case report. Rinsho Shinkeigaku 2017;57(11):685–90. DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-000996

17. Ma L., Shi Y., Chen Z. et al. A novel SETX gene mutation associated with juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Brain Behav 2018;8:e01066. DOI: 10.1002/brb3.1066

18. Lei L., Chen H., Lu Y. et al. Unusual electrophysiological findings in a Chinese ALS 4 family with SETX-L389S mutation: a three-year follow-up. J Neurol 2021;268(3):1050–8. DOI: 10.1007/s00415-020-10246-2

19. Kitao R., Honma Y., Hashiguchi A. et al. A case of motor and sensory polyneuropathy and respiratory failure with novel heterozygous mutation of the senataxin gene. Rinsho Shinkeigaku 2020;60(7):466–72. DOI: 10.5692/clinicalneurol.60.cn-001415

20. Hadjinicolaou A., Ngo K.J., Conway D.Y. et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun 2021;9(1):194. DOI: 10.1186/s40478-021-01277-5

21. Hirano M., Quinzii C., Mitsumoto H. et al. Senataxin mutations and amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2011;12(3):223–7. DOI: 10.3109/17482968.2010.545952

22. Saiga T., Tateishi T., Torii T. et al. Inflammatory radiculoneuropathy in an ALS4 patient with a novel SETX mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(7):763, 764. DOI: 10.1136/jnnp-2012-302281

23. Tripolszki K., Török D., Goudenège D. et al. High-throughput sequencing revealed a novel SETX mutation in a Hungarian patient with amyotrophic lateral sclerosis. Brain Behav 2017;7(4):e00669. DOI: 10.1002/brb3.669

24. Beppu S., Ikenaka K., Yabumoto T. et al. A case of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with senataxin (SETX) gene variant. Rinsho Shinkeigaku 2022;62(3):205–10. DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001675

25. Grunseich C., Patankar A., Amaya J. et al. Clinical and molecular aspects of senataxin mutations in amyotrophic lateral sclerosis 4. Ann Neurol 2020;87(4):547–55. DOI: 10.1002/ana.25681

26. Rafiq M.K., Lee E., Bradburn M. et al. Creatine kinase enzyme level correlates positively with serum creatinine and lean body mass, and is a prognostic factor for survival in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol 2016;23:1071–8. DOI: 10.1111/ene.12995

27. Zhao Z., Chen W., Wu Z. et al. A novel mutation in the senataxin gene identified in a Chinese patient with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2009;10(2):118–22. DOI: 10.1080/17482960802572673

28. Andreini I., Moro F., Africa L.M. et al. Rare phenotype of ALS4 associated with heterozygous missense mutation c.5842A>G/p. M1948V in helicase domain of SETX gene. Amyotroph Lateral Scler 2020;21(3–4):312, 313. DOI: 10.1080/21678421.2020.1740271

29. Kenna K.P., McLaughlin R.L., Byrne S. et al. Delineating the genetic heterogeneity of ALS using targeted high-throughput sequencing. J Med Genet 2013;50(11):776–83. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101795