Перспективы этиопатогенетического лечения болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона – тяжелое наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся развитием двигательных, когнитивных и психических нарушений. Заболевание обусловлено увеличением числа тринуклеотидных CAG-повторов в гене HTT и продукцией мутантного белка гентингтина, обычно проявляется во взрослом возрасте, но в 5–10 % случаев описана также манифестация в детском и юношеском возрасте. Болезнь Гентингтона преимущественно затрагивает неостриатум, что вызывает характерную клиническую картину.

Наиболее перспективными подходами к этиотропной терапии болезни Гентингтона являются ряд ДНК- (CRISPR/Cas9-система) и РНК-направленных методов (антисмысловые олигонуклеотиды, РНК-интерференция), методы, непосредственно снижающие уровень мутантного гентингтина (молекулы-химеры), а также подходы, основанные на инактивации системы восстановления несоответствия ДНК с использованием фермента FAN1.

1. Bakels H.S., Roos R.A.C., van Roon-Mom W.M.C. et al. Juvenileonset huntington disease pathophysiology and neurodevelopment: a review. Mov Disord 2022;37(1):16–24. DOI: 10.1002/mds.28823

2. Клюшников С.А. Болезнь Гентингтона. Неврологический журнал им. Л.О. Бадаляна 2020;1(3):139–58. DOI: 10.17816/2686-8997-2020-1-3-139-158 Klyushnikov S.A. Huntington’s disease. Mevrologicheskiy zhurnal im. L.O. Badalyana = L.O. Badalyan Neurological Journal 2020;1(3):139–58. (In Russ.). DOI: 10.17816/2686-8997-2020-1-3-139-158

3. Jarosińska O.D., Rüdiger S.G.D. Molecular strategies to target protein aggregation in Huntington’s disease. Front Mol Biosci 2021;8:769184. DOI: 10.3389/fmolb.2021.769184

4. Sharon I., Sharon R., Wilkens J.P. et al. Huntington disease dementia. Available at: https://emedicine.medscape.com/article/289706overview?reg=1&icd=login_success_email_match_norm#a6.

5. Caron N.S., Wright G.E.B., Hayden M.R. Huntington disease. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1305/.

6. Tabrizi S.J., Ghosh R., Leavitt B.R. Huntingtin lowering strategies for disease modification in Huntington’s disease. Neuron 2019;101(5):801–19. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.01.039

7. Fields E., Vaughan E., Tripu D. et al. Gene targeting techniques for Huntington's disease. Ageing Res Rev 2021;70:101385. DOI: 10.1016/j.arr.2021.101385

8. Shannon K.M. Recent Advances in the treatment of Huntington’s disease: targeting DNA and RNA. CNS Drugs 2020;34(3):219–28. DOI: 10.1007/s40263-019-00695-3

9. Świtońska-Kurkowska K., Krist B., Delimata J. et al. Juvenile Huntington’s disease and other PolyQ diseases, update on neurodevelopmental character and comparative bioinformatic review of transcriptomic and proteomic data. Front Cell Dev Biol 2021;9:642773. DOI: 10.3389/fcell.2021.642773

10. Beatriz M., Lopes C., Ribeiro A.C.S. et al. Revisiting cell and gene therapies in Huntington’s disease. J Neurosci Res 2021;99(7):1744–62. DOI: 10.1002/jnr.24845

11. Kumar A., Kumar V., Singh K. et al. Therapeutic advances for Huntington’s disease. Brain Sci 2020;10(1):43. DOI: 10.3390/brainsci10010043

12. Frank W., Lindenberg K.S., Mühlbäck A. et al. Krankheitsmodifizierende Therapieansätze bei der Huntington-Krankheit: Blicke zurück und Blicke voraus [Disease-modifying treatment approaches in Huntington disease : Past and future]. Nervenarzt 2022;93(2):179–90. DOI: 10.1007/s00115-021-01224-8

13. Vachey G., Déglon N. CRISPR/Cas9-Mediated genome editing for Huntington’s disease. Methods Mol Biol 2018;1780:463–81. DOI: 10.1007/978-1-4939-7825-0_21

14. Marxreiter F., Stemick J., Kohl Z. Huntington lowering strategies. Int J Mol Sci 2020;21(6):2146. DOI: 10.3390/ijms21062146

15. Dabrowska M., Juzwa W., Krzyzosiak W.J. et al. Precise excision of the CAG tract from the Huntingtin gene by Cas9 nickases. Front Neurosci 2018;12:75. DOI: 10.3389/fnins.2018.00075

16. Kolli N., Lu M., Maiti P. et al. CRISPR-Cas9 mediated genesilencing of the mutant huntingtin gene in an in vitro model of Huntington’s disease. Int J Mol Sci 2017;18(4):754. DOI: 10.3390/ijms18040754

17. Pfister E.L., Kennington L., Straubhaar J. et al. Five siRNAs targeting three SNPs may provide therapy for three-quarters of Huntington’s disease patients. Curr Biol 2009;19(9):774–8. DOI: 10.1016/j.cub.2009.03.030

18. Vigont V.A., Grekhnev D.A., Lebedeva O.S. et al. STIM2 mediates excessive store-operated calcium entry in patient-specific iPSCderived neurons modeling a juvenile form of Huntington’s disease. Front Cell Dev Biol 2021;9:625231. DOI: 10.3389/fcell.2021.625231

19. Harding R.J., Tong Y.F. Proteostasis in Huntington’s disease: disease mechanisms and therapeutic opportunities. Acta Pharmacol Sin 2018;39(5):754–69. DOI: 10.1038/aps.2018.11

20. Monk R., Connor B. Cell Replacement therapy for Huntington’s disease. Adv Exp Med Biol 2020;1266:57–69. DOI: 10.1007/978-981-15-4370-8_5

21. Goold R., Hamilton J., Menneteau T. et al. FAN1 controls mismatch repair complex assembly via MLH1 retention to stabilize CAG repeat expansion in Huntington’s disease. Cell Rep 2021;36(9):109649. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109649

22. Wheeler V.C., Dion V. Modifiers of CAG/CTG repeat instability: insights from mammalian models. J Huntingtons Dis 2021;10(1):123–48. DOI: 10.3233/JHD-200426

23. Fjodorova M., Louessard M., Li Z. et al. CTIP2-regulated reduction in PKA-dependent DARPP32 phosphorylation in human medium spiny neurons: implications for Huntington disease. Stem Cell Rep 2019;13(3):448–57. DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.07.015

24. Paulsen J.S. Early detection of Huntington disease. Future Neurol 2010;5(1):10.2217/fnl.09.78. DOI: 10.2217/fnl.09.78

25. Иллариошкин С.Н. Болезнь Гентингтона как модель для изучения нейродегенеративных заболеваний. Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений 2016;(1):3–11.

26. Akrich M., Paterson F., Rabeharisoa V. Social and ethical issues regarding presymptomatic diagnosis: a literature review. Available at: https://hal-mines-paristech.archives-ouvertes.fr/hal-03040870/ document.