Фенотипическая вариабельность TRPV4-ассоциированных нейропатий и нейронопатий: серия клинических наблюдений

TRPV4‑ассоциированные нервно‑мышечные болезни представляют собой клинический спектр состояний, в котором выделяют 3 фенотипические формы: болезнь Шарко–Мари–Тута 2С, дистальную наследственную моторную нейропатию 8‑го типа (ДНМН8), скапуло‑перонеальную спинальную мышечную атрофию (СПСМА). В настоящей публикации приводится описание 3 семей с ДНМН8 и 1 семьи с СПСМА, у которых ДНК‑диагностика выявила варианты нуклеотидной последовательности в гене TRPV4, ранее описанные как патогенные. У осмотренных нами 3 пробандов установление клинической формы заболевания вызвало затруднения в связи с сочетанием признаков как моторной, так и моторно‑сенсорной нейропатии. У больных отмечались легкие чувствительные нарушения в стопах, но при этом ни в одном из этих случаев не выявлено признаков вовлечения сенсорных волокон нервов рук и ног при электромиографии. С учетом преобладающих признаков вовлечения моторной порции периферической нервной системы по клиническим и электрофизиологическим данным этим больным установлен диагноз ДНМН8. Клинические признаки нарушения чувствительности расценены как не противоречащие диагнозу, так как известно, что легкие сенсорные нарушения могут отмечаться при разных формах дистальных моторных нейропатий. Клинические признаки СПСМА одной больной соответствовали ранее описанным в литературе. Сочетание поражения мышц плечевого пояса и перонеальной группы при наличии нейрогенного процесса по данным игольчатой электромиографии позволяет заподозрить данную форму болезни на клиническом этапе. Отличительными особенностями TRPV4‑ассоциированных нервно‑мышечных болезней являются парез голосовых связок, нейросенсорная тугоухость и дыхательная недостаточность. Однако, как показали наши наблюдения, эти нарушения не являются облигатными.

1. Auer-Grumbach M., Olschewski A., Papic L. et al. Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA, scapuloperoneal SMA and HMSN2C. Nat Genet 2010;42(2): 160–4. DOI: 10.1038/ng.508

2. Zimon M., Baets J., Auer-Grumbach M. et al. Dominant mutations in the cation channel gene transient receptor potential vanilloid 4 cause an unusual spectrum of neuropathies. Brain 2010;133(Pt 6):1798–809. DOI: 10.1093/brain/awq109

3. Fiorillo C., Moro F., Brisca G. et al. TRPV4 mutations in children with congenital distal spinal muscular atrophy. Neurogenetics 2012;13(3):195–203. DOI: 10.1007/s10048-012-0328-7

4. Chen D.H., Sul Y., Weiss M. et al. CMT2C with vocal cord paresis associated with short stature and mutations in the TRPV4 gene. Neurology 2010;75(22):1968–75. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181ffe4bb

5. Aharoni S., Harlalka G., Offiah A. et al. Striking phenotypic variability in familial TRPV4-axonal neuropathy spectrum disorder. Am J Med Genet A 2011;155A(12):3153–6. DOI: 10.1002/ajmg.a.34327

6. Berciano J., Baets J., Gallardo E. et al. Reduced penetrance in hereditary motor neuropathy caused by TRPV4 Arg269Cys mutation. J Neurol 2011;258(8):1413–21. DOI: 10.1007/s00415-011-5947-7

7. Koutsis G., Lynch D., Manole A. et al. Charco–Marie–Tooth disease type 2C and scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome in a patient with the R232C TRPV4 mutation. J Neurol 2015;262(8):1972–5. DOI: 10.1007/s00415-015-7800-x

8. Vill K., Kuhn M., Glaser D. et al. Long-term observations in an affected family with neurogenic scapuloperoneal syndrome caused by mutation R269C in the TRPV4 gene. Neuropediatrics 2015;46(4):282–6. DOI: 10.1055/s-0035-1554100

9. Jedrzejowska M., Debek E., Kowalczyk B. et al. The remarkable phenotypic variability of the p.Arg269HiS variant in the TRPV4 gene. Muscle Nerve 2019;59(1):129–33. DOI: 10.1002/mus.26346

10. Garcia-Elias A., Lorenzo I.M., Vicente R. et al. IP3 receptor binds to and sensitizes TRPV4 channel to osmotic stimuli viaa calmodulin-binding site. J Biol Chem 2008;283(46):31284–8. DOI: 10.1074/jbc.C800184200

11. Kottgen M., Buchholz B., Garcia-Gonzalez M.A. et al. TRPP2 and TRPV4 form a polymodal sensory channel complex. J Cell Biol 2008;182(3):437–47. DOI: 10.1083/jcb.200805124

12. Donate-Macian P., Jungfleisch J., Perez-Vilaro G. et al. The TRPV4 channel links calcium influx to DDX3X activity and viral infectivity. Nat Commun 2018;9(1):2307. DOI: 10.1038/s41467-018-04776-7

13. Arniges M., Fernandez-Fernandez J.M., Albrecht N. et al. Human TRPV4 channel splice variants revealed a key role of ankyrin domains in multimerization and trafficking. J Biol Chem 2006;281(3):1580–6. DOI: 10.1074/jbc.M511456200

14. Takahashi N., Hamada-Nakahara S., Itoh Y. et al. TRPV4 channel activity is modulated by direct interaction of the ankyrin domain to PI(4,5)P(2). Nat Commun 2014;5:4994. DOI: 10.1038/ncomms5994

15. Strotmann R., Schultz G., Plant T.D. Ca2+-dependent potentiation of the nonselective cation channel TRPV4 is mediated by a C-terminal calmodulin binding site. J Biol Chem 2003;278(29):26541–9. DOI: 10.1074/jbc.M302590200

16. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M. et al. Human Gene Mutation Database (HGMD): 2003 update. Hum Mutat 2003;21(6):577–81. DOI: 10.1002/humu.10212

17. Deng H.X., Klein C.J., Yan J. et al. Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by alterations in TRPV4. Nat Genet 2010;42(2):165–9. DOI: 10.1038/ng.509

18. Landoure G., Zdebik A.A., Martinez T.L. et al. Mutations in TRPV4 cause Charcot–Marie–Tooth disease type 2C. Nat Genet 2010;42(2):170–4. DOI: 10.1038/ng.512

19. Fecto F., Shi Y., Huda R. et al. Mutant TRPV4-mediated toxicity is linked to increased constitutive function in axonal neuropathies. J Biol Chem 2011;286(19):17281–91. DOI: 10.1074/jbc.M111.237685

20. Klein C.J., Shi Y., Fecto F. et al. TRPV4 mutations and cytotoxic hypercalcemia in axonal Charcot–Marie–Tooth neuropathies. Neurology 2011;76(10):887–94. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31820f2de3

21. Sullivan J.M., Zimanyi C.M., Aisenberg W. et al. Novel mutations highlight the key role of the ankyrin repeat domain in TRPV4-mediated neuropathy. Neurol Genet 2015;1(4):e29. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000029

22. Taga A., Peyton M.A., Goretzki B. et al. TRPV4 mutations causing mixed neuropathy and skeletal phenotypes result in severe gain of function. Ann Clin Transl Neurol 2022;9(3):375–91. DOI: 10.1002/acn3.51523

23. Cho T.J., Matsumoto K., Fano V. et al. TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: a report of three patients. Am J Med Genet A 2012;158A(4):795–802. DOI: 10.1002/ajmg.a.35268

24. Fawcett K.A., Murphy S.M., Polke J.M. et al. Comprehensive analysis of the TRPV4 gene in a large series of inherited neuropathies and controls. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(12):1204–9. DOI: 10.1136/jnnp-2012-303055

25. Drew A.P., Zhu D., Kidambi A. et al. Improved inherited peripheral neuropathy genetic diagnosis by whole-exome sequencing. Mol Genet Genomic Med 2015;3(2):143–54. DOI: 10.1002/mgg3.126

26. Uchoa Cavalcanti E.B., Santos S.C.L., Martins C.E.S. et al. Char-cot-Marie-Tooth disease: Genetic profile of patients from a large Brazilian neuromuscular reference center. J Peripher Nerv Syst 2021;26(3):290–7. DOI: 10.1111/jns.12458

27. Volodarsky M., Kerkhof J., Stuart A. et al. Comprehensive genetic sequence and copy number analysis for Charcot–Marie–Tooth disease in a Canadian cohort of 2517 patients. J Med Genet 2021;58(4):284–8. DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106641

28. Dai J., Kim O.H., Cho T.J. et al. Novel and recurrent TRPV4 mutations and their association with distinct phenotypes within the TRPV4 dysplasia family. J Med Genet 2010;47(10):704–9. DOI: 10.1136/jmg.2009.075358

29. Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В. и др. Клиникогенетические характеристики TRPV4-ассоциированных скелетных дисплазий у российских пациентов. Медицинская генетика 2022;21(4):25–37. DOI: 10.25557/2073-7998.2022.04.25-37

30. Inada H., Procko E., Sotomayor M. et al. Structural and biochemical consequences of disease-causing mutations in the ankyrin repeat domain of the human TRPV4 channel. Biochemistry 2012;51(31):6195–206. DOI: 10.1021/bi300279b

31. McCray B.A., Diehl E., Sullivan J.M. et al. Neuropathy-causing TRPV4 mutations disrupt TRPV4-RhoA interactions and impair neurite extension. Nat Commun 2021;12(1):1444. DOI: 10.1038/s41467-021-21699-y

32. Dyck P.J., Litchy W.J., Minnerath S. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy with diaphragm and vocal cord paresis. Ann Neurol 1994;35(5):608–15. DOI: 10.1002/ana.410350515

33. Deng S., Feely S.M.E., Shi Y. et al. Incidence and clinical features of TRPV4-linked axonal neuropathies in a USA cohort of Char-cot–Marie–Tooth disease type 2. Neuromolecular Med 2020;22(1):68–72. DOI: 10.1007/s12017-019-08564-4

34. Fleury P., Hageman G. A dominantly inherited lower motor neuron disorder presenting at birth with associated arthrogryposis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;48(10):1037–48. DOI: 10.1136/jnnp.48.10.1037

35. Van der Vleuten A.J., van Ravenswaaij-Arts C.M., Frijns C.J. et al. Localisation of the gene for a dominant congenital spinal muscular atrophy predominantly affecting the lower limbs to chromosome 12q23–q24. Eur J Hum Genet 1998;6(4):376–82. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200229

36. Echaniz-Laguna A., Dubourg O., Carlier P. et al. Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with inherited axonal neuropathy. Neurology 2014;82(21):1919–26. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000450

37. Rossor A.M., Kalmar B., Greensmith L. et al. The distal hereditary motor neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(1): 6–14. DOI: 10.1136/jnnp-2011-300952

38. DeLong R., Siddique T. A large New England kindred with autosomal dominant neurogenic scapuloperoneal amyotrophy with unique features. Arch Neurol 1992;49(9):905–8. DOI: 10.1001/archneur.1992.00530330027010

39. McEntagart M. TRPV4 axonal neuropathy spectrum disorder. J Clin Neurosci 2012;19(7):927–33. DOI: 10.1016/j.jocn.2011.12.003

40. Biasini F., Portaro S., Mazzeo A. et al. TRPV4 related scapuloperoneal spinal muscular atrophy: Report of an Italian family and review of the literature. Neuromuscul Disord 2016;26(4–5):312–5. DOI: 10.1016/j.nmd.2016.02.010

41. Landoure G., Sullivan J.M., Johnson J.O. et al. Exome sequencing identifies a novel TRPV4 mutation in a CMT2C family. Neurology 2012;79(2):192–4. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31825f04b2

42. Unger S., Lausch E., Stanzial F. et al. Fetal akinesia in metatropic dysplasia: The combined phenotype of chondrodysplasia and neuropathy? Am J Med Genet A 2011;155A(11):2860–4. DOI: 10.1002/ajmg.a.34268

43. Faye E., Modaff P., Pauli R. et al. Combined phenotypes of spondylometaphyseal dysplasia–Kozlowski type and Charcot–Marie– Tooth disease type 2C secondary to a TRPV4 pathogenic variant. Mol Syndromol 2019;10(3):154–60. DOI: 10.1159/000495778

44. Муртазина А.Ф., Щагина О.А., Никитин С.С. и др. Современные клинико-генетические представления об аутосомно-рецессивных наследственных периферических нейропатиях. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019;13(1):55–69. DOI: 10.25692/ACEN.2019.1.7