Клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепнолицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, обусловленным мутацией в гене PAX3

Синдром черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей – редкий аутосомно-доминантный синдром, обусловленный вариантами в гене PAX3. В отличие от 2 основных нозологических форм – синдрома Ваарденбурга 1-го и 3-го типов, обусловленных вариантами в данном гене, для синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей не характерно наличие гипопигментации волос и гетерохромии радужки, при этом отмечаются врожденные контрактуры лучезапястных и межфаланговых суставов кистей. В литературе имеется описание 3 пациентов из одной семьи с синдромом, обусловленным вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3.

Цель работы – представить клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей. Молекулярно-генетический анализ у пробанда в возрасте 1 год 10 мес с фенотипическими признаками синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей проведен методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру всей кодирующей последовательности гена PAX3. Генотипирование родителей также осуществляли методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Секвенирование проводили на приборе ABIPrism3500хI (Applied Biosystems) в соответствии с протоколом фирмы-производителя, последовательности праймеров были подобраны согласно референсной последовательности целевых участков гена PAX3 (NM_181459.4). У российского пробанда в возрасте 1 год 10 мес фенотипические характеристики синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей не отличались от таковых у больных членов семьи, представленных в литературе. Молекулярно-генетическое исследование выявило гетерозиготный вариант c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене

PAX3 у представленного пациента. На основании анализа особенностей фенотипа наблюдаемого нами пациента и единственного семейного случая синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, представленного в литературе, обусловленного вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3, обозначен спектр клинических симптомов этой нозологической формы

1. Sommer A., Young-Wee T., Frye T. Previously undescribed syndrome of craniofacial, hand anomalies, and sensorineural deafness. Am J Med Genet 1983;15(1):71–7. DOI: 10.1002/ajmg.1320150109.

2. Sommer A., Bartholomew D.W. Craniofacial-deafness-hand syndrome revisited. Am J Med Genet A2003;123A(1):91–4. DOI: 10.1002/ajmg.a.20501

3. Asher J.H.Jr, Sommer A., Morell R., Friedman T.B. Missense mutation in the paired domain of PAX3 causes craniofacial-deafness-hand syndrome. Hum Mutat 1996;7(1):30–5. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1996)7:1<30::AID-HUMU4>3.0. CO;2-T

4. Gad A., Laurino M., Maravilla K.R. et al. Sensorineural deafness, distinctive facial features, and abnormal cranial bones: a new variant of Waardenburg syndrome? Am J Med Genet Part A 2008;146A(14):1880–85. PMCID: PMC2533638. DOI: 10.1002/ajmg.a.32402

5. Wang Q., Fang W.H., Krupinski J. et al. PAX genes in embryogenesis and oncogenesis. J Cell Mol Med 2008;12(6A):2281–94. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00427.x

6. Boudjadi S., Chatterjee B., Sun W. et al. The expression and function of PAX3 in development and disease. Gene 2018;666:145–57. DOI: 10.1016/j.gene.2018.04.087

7. Klein D. Historical background and evidence for dominant inheritance of the Klein–Waardenburg syndrome (type III). Am J Med Genet 1983;14(2):231–9. DOI: 10.1002/ajmg.1320140205

8. Hoth C.F., Milunsky A., Lipsky N. et al. Mutations in the paired domain of the human PAX3 gene cause Klein–Waardenburg syndrome (WS-III) as well as Waardenburg syndrome type I (WS-I). Am J Hum Genet 1993;52(3):455–62.

9. Barber T.D., Barber M.C., Cloutier T.E., Friedman T.B. PAX3 gene structure, alternative splicing and evolution. Gene 1999;237(2):311–9. DOI: 10.1016/s0378-1119(99)00339-x

10. Bober E., Brand-Saberi B., Ebensperger C. et al. Initial steps of myogenesis in somites are independent of influence from axial structures. Development 1994;120(11):3073–82. DOI: 10.1242/dev.120.11.3073

11. Buckingham M., Bajard L., Chang T. et al. The formation of skeletal muscle: from somite to limb. J Anat 2003;202(1):59–68. PMCID: PMC1571050. DOI: 10.1046/j.1469-7580.2003.00139.x

12. Somashekar P.H., Upadhyai P., Narayanan D.L. et al. Phenotypic diversity and genetic complexity of PAX3-related Waardenburg syndrome. Am J Med Genet Part A 2020;182(12):51–2958. DOI: 10.1002/ajmg.a.61893

13. Sheffer R., Zlotogora J. Autosomal dominant inheritance of Klein– Waardenburg syndrome. Am J Med Genet 1992;42(3):320–2. DOI: 10.1002/ajmg.1320420312

14. Wollnik B., Tukel T., Uyguner O. et al. Homozygous and heterozygous inheritance of PAX3 mutations causes different types of Waardenburg syndrome. Am J Med Genet Part A 2003;122A(1): 42–5. DOI: 10.1002/ajmg.a.20260

15. Shin J., Watanabe S., Hoelper S. et al. BRAF activates PAX3 to control muscle precursor cell migration during forelimb muscle development. Elife 2016;5:e18351. DOI: 10.7554/eLife.18351

16. Chen K., Zhan Y., Wu X. et al. Germinal mosaicism of PAX3 mutation caused Waardenburg syndrome type I. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2018;104:200–4. DOI: 10.1016/j.ijporl.2017.11.011