Клинико-генетические характеристики дистального артрогрипоза 7-го типа, обусловленного патогенным вариантом в гене MYH8

Дистальные артрогрипозы – группа генетически гетерогенных врожденных болезней, характеризующихся непрогрессирующими контрактурами преимущественно дистальных суставов верхних и нижних конечностей. Идентифицировано 11 генов, патогенные варианты в которых обусловливают возникновение аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных типов дистальных артрогрипозов. Практически все продукты этих генов экспрессируются в структурах нейромоторного аппарата, что позволяет отнести дистальный артрогрипоз к нервно-мышечным болезням. Дистальный артрогрипоз 7-го типа – редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся 2 основными симптомами: тризмом нижней челюсти и псевдокамптодактилией, специфическим симптомом в виде ограничения подвижности межфаланговых суставов при тыльном сгибании кисти и отсутствия ограничения при ладонном сгибании. У всех описанных в литературе пациентов из разных популяций с дистальным артрогрипозом 7-го типа обнаружен один и тот же патогенный вариант с.2021G>A(p.Arg674Gln) в гене MYH8, белковый продукт которого является одной из изоформ миозина, функционирующего в эмбриональном периоде и обеспечивающего формирование структур мышечных волокон.

Цель настоящей работы – описание клинико-генетических характеристик первого семейного случая дистального артрогрипоза 7-го типа у российских пациентов.

Пациентам были проведены клинический осмотр и электромиография. Секвенирование экзома после выделения ДНК из крови пробанда по стандартной методике выполняли на платформе NextSeq 500 (Illumina, США) методом парно-концевого чтения (2 × 75 п.о.). Подтверждение патогенности выявленных вариантов проводили с помощью автоматического секвенирования по Сэнгеру.

В результате молекулярно-генетического анализа у отца и сына с клиническими проявлениями дистального артрогрипоза 7-го типа выявлен описанный ранее у всех опубликованных в литературе пациентов гетерозиготный вариант c.2021G>A в экзоне 18 гена MYH8, приводящий к замене p.Arg674Gln(NM_002472.2) в белковой молекуле. У обследованных пациентов не выявлено очаговой неврологической симптоматики, а также малых аномалий развития, патологии внутренних органов, ульнарной девиации кистей, эквиноварусной деформации стоп, вертикальной ориентации таранной кости, контрактур тазобедренных суставов, которые с различной частотой обнаруживались у ранее описанных пациентов с вариантами в гене MYH8.

Специфические клинические признаки дистального артрогрипоза 7-го типа в сочетании с наличием мажорного нуклеотидного варианта позволяют оптимизировать процесс молекулярно-генетической диагностики этого типа наследственного артрогрипоза.

1. Bamshad M., Van Heest A.E., Pleasure D. Arthrogryposis: a review and update. J Bone Joint Surg Am 2009;91 Suppl 4(Suppl 4):40–6. DOI: 10.2106/JBJS.I.00281

2. Oldfors A., Lamont P.J. Thick filament diseases. Adv Exp Med Biol 2008;642:78–91. DOI: 10.1007/978-0-387-84847-1_7

3. Hall J.G., Kimber E., Dieterich K. Classification of arthrogryposis. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2019;181(3):300–3. DOI: 10.1002/ajmg.c.31716

4. Lowry R.B., Sibbald B., Bedard T., Hall J.G. Prevalence of multiple congenital contractures including arthrogryposis multiplex congenita in Alberta, Canada, and a strategy for classification and coding. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88(12):1057–61. DOI: 10.1002/bdra.20738

5. Hall J.G. Arthrogryposis multiplex congenita: etiology,genetics, classification, diagnostic approach, and general aspects. J Pediatr Orthop B 1997;6:159–66.

6. Griffet J., Dieterich K., Bourg V., Bourgeois E. Amyoplasia and distal arthrogryposis. Orthop Traumatol Surg Res 2021;107(1S):102781. DOI: 10.1016/j.otsr.2020.102781

7. Wahlig B., Poppino K., Jo C.H., Rathjen K. Arthrogryposis multiplex congenita: a 28-year retrospective study. Dev Med Child Neurol 2022;64(4):476–80. DOI: 10.1111/dmcn.15084

8. Marianetti T.M., Dall'Asta L., Torroni A. et al. Trismus-pseudocamptodactyly syndrome: a 20 year follow-up. Eur J Paediatr Dent 2014;15(2 Suppl):218–20.

9. Haar B.G., van Hoof R.F. The trismus-pseudocampylodactyly syndrome. J Med Genet 1974;11(1):41–9. DOI: 10.1136/jmg.11.1.41

10. Markus A.F. Limited mouth opening and shortened flexor muscletendon units: 'trismus-pseudocamptodactyly. Br J Oral Maxillofac Surg 1986;24(2):137–42. DOI: 10.1016/0266-4356(86)90009-4

11. Hecht F., Beals R.K. Inability to open the mouth fully: an autosomal dominant phenotype with facultative camptodactyly and short stature. Birth Defects Orig Art Ser 1969;3:96–8.

12. Wilson R.V., Gaines D.L., Brooks A., Carter T.S., Nance W.E. Autosomal dominant inheritance of shortening of the flexor profundus muscle-tendon unit with limitation of jaw excursion. Birth Defects Orig Art Ser 1969;3:99–102.

13. Veugelers M., Bressan M., McDermott D.A. et al. Mutation of perinatal myosin heavy chain associated with a Carney complex variant. N Engl J Med 2004;351(5):460–9. DOI:10.1056/NEJMoa040584

14. Dai Z., Whitt Z., Mighion L.C. et al. Caution in interpretation of disease causality for heterozygous loss-of-function variants in the MYH8 gene associated with autosomal dominant disorder. Europ J Med Gen 2017;60(6):312–6. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.03.012

15. Carlos R., Contreras E., Cabrera J. Trismus-pseudocamptodactyly syndrome (Hecht–Beals' syndrome): case report and literature review. Oral Dis 2005;11(3):186–9. DOI: 10.1111/j.1601-0825.2005.01005.x

16. Tsukahara M., Shinozaki F., Kajii T. Trismus-pseudocamptodactyly syndrome in a Japanese family. Clin Genet 1985 Sep;28(3):247–50. DOI:10.1111/j.1399-0004.1985.tb00394.x

17. Toydemir R.M., Chen H., Proud V.K. et al. Trismus-pseudocamptodactyly syndrome is caused by recurrent mutation of MYH8. Am J Med Genet A 2006,140:2387–93. DOI: 10.1002/ajmg.a.31495

18. Teng R.J., Ho M.M., Wang P.J., Hwang K.C. Trismus-pseudocamptodctyly syndrome: report of one case. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 1994;35(2):144–7.

19. Sreenivasan P., Peedikayil F.C., Raj S.V., Meundi M.A. Trismus pseudocamptodactyly syndrome: a sporadic cause of trismus. Case Rep Den 2013;2013:1–3. DOI: 10.1155/2013/187571

20. O'Brien P.J., Gropper P.T., Tredwell S.J., Hall J.G. Orthopaedic aspects of the trismus pseudocamptodactyly syndrome. J Pediatr Orthop 1984;4(4):469–71. DOI: 10.1097/01241398-198408000-00016

21. Vaghadia H., Blackstock D. Anaesthetic implications of the trismus pseudocamptodactyly (Dutch–Kentucky or Hecht Beals) syndrome. Can J Anaesth 1988;35(1):80–5. DOI: 10.1007/BF03010551

22. Bonapace G., Ceravolo F., Piccirillo A. et al. Germline mosaicism for the c.2021G>A(p.Arg674Gln) mutation in siblings with trismus pseudocamptodactyly. Am J Med Genet A 2010;152A(11):2898–900. DOI: 10.1002/ajmg.a.33671

23. Balkin D.M., Chen I., Oberoi S., Pomerantz J.H. Bilateral coronoidectomy by craniofacial approach for Hecht syndromerelated trismus. J Craniofac Surg 2015;26(6):1954–6. DOI: 10.1097/SCS.0000000000002014

24. Schiaffino S., Rossi A.C., Smerdu V. et al. Developmental myosins: expression patterns and functional significance. Skelet Muscle 2015;5:22. DOI: 10.1186/s13395-015-0046-6