Безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом: рандомизированное многоцентровое исследование III фазы COMET

Введение. Болезнь Помпе – редкое прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, вызванное дефицитом кислой альфа-глюкозидазы и накоплением гликогена в лизосомах.
Цель исследования – оценить безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа, препарата рекомбинантного человеческого энзима кислой альфа-глюкозидазы для ферментзаместительной терапии, специально разработанного для усиления связывания с маннозо-6-фосфатными рецепторами и облегчения поглощения фермента в целях увеличения клиренса гликогена, по сравнению с одобренным ранее препаратом алглюкозидазы альфа у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.
Материалы и методы. Проведено рандомизированное двойное слепое исследование III фазы с участием 55 центров из 20 стран. В анализ включили пациентов в возрасте ≥3 лет с подтвержденной болезнью Помпе с поздним началом, которые ранее не получали лечения. Использована централизованная система случайного распределения участников в группу получающих лечение авалглюкозидазой альфа или алглюкозидазой альфа. Участники и исследователи не знали о группе распределения пациентов и назначенном лечении. Первичный результат оценивался как изменение от исходного уровня к 49-й неделе форсированной жизненной емкости легких пациента в вертикальном положении. Использована иерархическая фиксированная последовательная стратегия тестирования, в соответствии с которой в первую очередь оценивали не меньшую эффективность авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа, при этом граница не меньшей эффективности составляла 1,1 %. Если не было выявлено сопоставимой эффективности, то преимущество проверялось с помощью 5 % уровня значимости. Ключевой вторичной целью было влияние на функциональную выносливость, оцениваемую с помощью теста 6-минутной ходьбы (6MWT). Оценивалась безопасность, включая нежелательные явления, возникшие во время лечения, и связанные с инфузией побочные эффекты. Первичной популяцией для всех анализов эффективности была модифицированная популяция «намерение–лечение» (mITT). Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02782741). Период наблюдения составил 49 нед.
Результаты. Со 2 ноября 2016 г. по 29 марта 2019 г. 100 участников были рандомизированы на 2 группы: получающих авалглюкозидазу альфа (n = 51) или алглюкозидазу альфа (n = 49). На 49-й неделе лечение авалглюкозидазой альфа привело к среднему улучшению показателя форсированной жизненной емкости легких при анализе по методу наименьших квадратов – 2,89 % (стандартная ошибка 0,88) по сравнению с 0,46 % (стандартная ошибка 0,93) при использовании алглюкозидазы альфа (разница 2,43 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) –0,13–4,99). Было показано неисключительное превосходство, поскольку нижняя граница 95 % ДИ для разницы значительно превышала предопределенную границу неисключительного превосходства, но не исключала 0 (p = 0,0074). Превосходство не было достигнуто (p = 0,063), поэтому формальное тестирование было прекращено в соответствии с иерархией тестирования. Также наблюдались улучшения показателей теста 6MWT при использовании авалглюкозидазы альфа по сравнению с алглюкозидазой альфа: пройденное расстояние было больше (разница 30,01 %; 95 % ДИ 1,33–58,69), как и прогнозируемый процент изменения (разница 4,71 %; 95 % ДИ 0,25–9,17).
Нежелательные явления, потенциально связанные с лечением, были зарегистрированы у 23 (45 %) из 51 участника группы авалглюкозидазы альфа и у 24 (49 %) из 49 участников группы алглюкозидазы альфа, реакции, ассоциированные с инфузией, – у 13 (26 %) и 16 (33 %) пациентов соответственно. Из 5 выбывших из исследования пациентов (все в группе алглюкозидазы альфа) у 4 имелись нежелательные явления, включая 2 реакции, ассоциированные с инфузией. Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, были зарегистрированы у 8 (16 %) пациентов группы авалглюкозидазы альфа и у 12 (25 %) пациентов группы алглюкозидазы альфа. Один участник, получавший алглюкозидазу альфа, умер из-за острого инфаркта миокарда, не связанного с лечением. Частота образования антител к препарату была одинаковой в обеих группах. Высокие и стойкие титры (≥12 800) и нейтрализующие антитела встречались чаще при использовании алглюкозидазы альфа (у 16 (33 %) участников), чем при использовании авалглюкозидазы альфа (у 10 (20 %)).
Заключение. В исследовании представлены доказательства клинически значимого улучшения при терапии болезни Помпе с поздним началом авалглюкозидазой альфа по сравнению с лечением алглюкозидазой альфа в отношении функции дыхания, движения и функциональной выносливости, при этом новых нежелательных явлений не зарегистрировано. В настоящее время проводится исследование открытого расширенного периода лечения авалглюкозидазой альфа для подтверждения ее долгосрочной безопасности и эффективности с целью сделать этот препарат новым стандартом терапии болезни Помпе с поздним началом.

1. Gungor D., Reuser A.J. How to describe the clinical spectrum in Pompe disease? Am J Med Genet A 2013;161A(2):399–400. DOI: 10.1002/ajmg.a.35662

2. Hagemans M.L., Winkel L.P., Van Doorn P.A et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005;128(Pt 3):671–7. DOI: 10.1093/brain/awh384

3. Kishnani P.S., Beckemeyer A.A., Mendelsohn N.J. The new era of Pompe disease: Advances in the detection, understanding of the phenotypic spectrum, pathophysiology, and management. Am J Med Genet C 2012;160С(1):1–7. DOI: 10.1002/ajmg.c.31324

4. Reuser A.J.J., Hirschhorn R., Kroos M.A. Pompe disease: glycogen storage disease type II, acid α-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eds.: A.L. Beaudet, B. Vogelstein, K.W. Kinzler et al. New York: The McGraw-Hill Companies, 2018.

5. Van der Ploeg A.T., Reuser A.J. Pompe’s disease. Lancet 2008; 372(9646):1342–53. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61555-X

6. Toscano A., Rodolico C., Musumeci O. Multisystem late onset Pompe disease (LOPD): An update on clinical aspects. Ann Translat Med 2019;7(13):284. DOI: 10.21037/atm.2019.07.24

7. Lumizyme (alglucosidase alfa) for injection, for intravenous use. Prescribing Information. Cambridge: Genzyme Corporation, 2014.

8. Myozyme (alglucosidase alfa). Injectable for intravenous infusion. Prescribing Information. Cambridge: Genzyme Corporation, 2014.

9. Braulke T., Bonifacino J.S. Sorting of lysosomal proteins. Biochim Biophys Acta 2009;1793:605–14. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2008.10.016

10. Wisselaar H.A., Kroos M.A., Hermans M.M. et al. Structural and functional changes of lysosomal acid alpha-glucosidase during intracellular transport and maturation. J Biol Chem 1993;268(3):2223–31.

11. Zhou Q., Avila L.Z., Konowicz P.A. et al. Glycan structure determinants for cation-independent mannose 6-phosphate receptor binding and cellular uptake of a recombinant protein. Bioconj Chem 2013;24(12):2025–35. DOI: 10.1021/bc400365a

12. Zhu Y., Jiang J.L., Gumlaw N.K. et al. Glycoengineered acid alpha-glucosidase with improved efficacy at correcting the metabolic aberrations and motor function deficits in a mouse model of Pompe disease. Mol Ther 2009;17(6):954–63. DOI: 10.1038/ mt.2009.37

13. Pena L.D.M., Barohn R.J., Byrne B.J. et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and exploratory efficacy of the novel enzyme replacement therapy avalglucosidase alfa (neoGAA) in treatment-naive and alglucosidase alfa-treated patients with late-onset Pompe disease: A phase 1, open-label, multicenter, multinational, ascending dose study. Neuromusc Dis 2019;29(3):167–86. DOI: 10.1016/j.nmd.2018.12.004

14. Dimachkie M., Barohn R.J., Byrne B. et al. NEO1 and NEO-EXT studies: Long-term safety and exploratory efficacy of repeat avalglucosidase alfa dosing for 5.5 years in late-onset Pompe disease patients. Mol Genet Metab 2020;129:S49.

15. Berger K.I., Kanters S., Jansen J.P. et al. Forced vital capacity and cross-domain late-onset Pompe disease outcomes: An individual patient-level data meta-analysis. J Neurol 2019;266:2312–21. DOI: 10.1007/s00415-019-09401-1

16. Schoser B., Stewart A., Kanters S. et al. Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: A systematic review and meta-analysis. J Neurol 2017;264(4):621–30. DOI: 10.1007/s00415-016-8219-8

17. Van der Ploeg A.T., Clemens P.R., Corzo D. et al. A randomized study of alglucosidase alfa in late-onset Pompe’s disease. N Engl J Med 2010;362(15):1396–406. DOI: 10.1056/NEJMoa0909859

18. Winkel L.P., Hagemans M.L., van Doorn P.A. et al. The natural course of non-classic Pompe’s disease: A review of 225 published cases. J Neurol 2005;252(8):875–84. DOI: 10.1007/s00415-005-0922-9

19. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005;26(2):319–38. DOI: 10.1183/09031936.05.00034805

20. Van der Ploeg A.T., Barohn R., Carlson L. et al. Open-label extension study following the Late-Onset Treatment Study (LOTS) of alglucosidase alfa. Mol Genet Metab 2012;107(3):456–61. DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.09.015

21. Berger K.I., Chan Y., Rom W.N. et al. Progression from respiratory dysfunction to failure in late-onset Pompe disease. Neuromuscul Disord 2016;26(8):481–9. DOI: 10.1016/j.nmd.2016.05.018

22. Stockton D.W., Kishnani P., van der Ploeg A. et al. Respiratory function during enzyme replacement therapy in late-onset Pompe disease: Longitudinal course, prognostic factors, and the impact of time from diagnosis to treatment start. J Neurol 2020;267(10):3038–53. DOI: 10.1007/s00415-020-09936-8

23. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: Guidelines for the sixminute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(1):111–7. DOI: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102

24. Geiger R., Strasak A., Treml B. et al. Six-minute walk test in children and adolescents. J Pediatr 2007;150(4):395–9. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.12.052

25. Gibbons W.J., Fruchter N., Sloan S., Levy R.D. Reference values for a multiple repetition 6-minute walk test in healthy adults older than 20 years. J Cardiopulmon Rehabil 2001;21(2):87–93. DOI: 10.1097/00008483-200103000-00005

26. Van Capelle C.I., van der Beek N.A., de Vries J.M. et al. The quick motor function test: A new tool to rate clinical severity and motor function in Pompe patients. J Inherit Metab Dis 2012;35(2):317–23. DOI: 10.1007/s10545-011-9388-3

27. Angelini C., Semplicini C., Ravaglia S. et al. New motor outcome function measures in evaluation of late-onset Pompe disease before and after enzyme replacement therapy. Muscle Nerve 2012;45(6):831–4. DOI: 10.1002/mus.23340

28. Van der Beek N.A., Hagemans M.L., van der Ploeg A.T. et al. The Rasch-built Pompe-specific activity (R-PAct) scale. Neuromusc Dis 2013;23(3):256–64. DOI: 10.1016/j.nmd.2012.10.024

29. Perrot S., Lantéri-Minet M. Patients’ Global Impression of Change in the management of peripheral neuropathic pain: Clinical relevance and correlations in daily practice. Eur J Pain 2019;23(6):1117–28. DOI: 10.1002/ejp.1378

30. Lachmann R., Schoser B. The clinical relevance of outcomes used in late-onset Pompe disease: Can we do better? Orphanet J Rare Dis 2013;8:160. DOI: 10.1186/1750-1172-8-160

31. Van der Ploeg A., Carlier P.G., Carlier R.Y. et al. Prospective exploratory muscle biopsy, imaging, and functional assessment in patients with late-onset Pompe disease treated with alglucosidase alfa: The EMBASSY study. Mol Genet Metab 2016;119(1–2):115–23. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.05.01

32. Nie L., Soon G. A covariate-adjustment regression model approach to noninferiority margin definition. Stat Med 2010;29(10):1107–13. DOI: 10.1002/sim.3871

33. Lung function testing: Selection of reference values and interpretative strategies. American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis 1991;144:1202–18. DOI: 10.1164/ajrccm/144.5.1202

34. Redelmeier D.A., Bayoumi A.M., Goldstein R.S., Guyatt G.H. Interpreting small differences in functional status: The Six Minute Walk test in chronic lung disease patients. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(4):1278–82. DOI: 10.1164/ajrccm.155.4.9105067

35. Johnson E.M., Roberts M., Mozaffar T. et al. Pulmonary function tests (maximum inspiratory pressure, maximum expiratory pressure, vital capacity, forced vital capacity) predict ventilator use in lateonset Pompe disease. Neuromusc Disord 2016;26(2):136–45. DOI: 10.1016/j.nmd.2015.11.009

36. American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ ERS Statement on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(4):518–624. DOI: 10.1164/rccm.166.4.518