Российский опыт успешного применения ритуксимаба при рефрактерных формах миастении гравис

При миастении в 15–20 % случаев пациенты оказываются рефрактерными к стандартным видам лечения. Проведен анализ эффективности ритуксимаба, химерных моноклональных антител к поверхностному антигену В-лимфоцитов – CD20 у 16 больных с рефрактерной миастенией. Во всех случаях препарат вводили еженедельно внутривенно в дозе 375 мг / м2, на протяжении 4 нед. Все пациенты были зависимы от приема кортикостероидов и циклоспорина. На фоне терапии ритуксимабом состояние пациентов существенно изменялось, трансформируясь из тяжелых и кризовых форм (IV и V степени тяжести по MGFA) в средние и легкие генерализованные (III, II и I по MGFA соответственно). Улучшение состояния сопровождалось прекращением миастенических кризов, увеличением силы дыхательной мускулатуры; по мере достижения клинического эффекта существенно сокращены (вплоть до отмены) дозы базовых патогенетических и симптоматических препаратов. Полная ремиссия с отменой базовой терапии отмечена у 4 (25 %) больных в течение 2-летнего периода. Однако у 2 из них после первого курса ритуксимаба наблюдалось обострение миастении через 9 и 24 мес соответственно, что потребовало возобновления терапии кортикостероидами и проведения повторного курса ритуксимаба, давшего положительный результат. В 9 (56,25 %) случаях отмечалась медикаментозная ремиссия, в 3 (18,75 %) случаях наблюдалось улучшение состояния и облегчение течения
исходно крайне тяжелой формы заболевания. На фоне терапии ритуксимабом улучшение состояния отметили все больные: до окончания курса лечения после 1–2-й инфузии – 12 (75 %) больных, 4 (25 %) почувствовали улучшение спустя 1–3 нед после окончания курса лечения. Максимальное улучшение отмечалось в диапазоне 1–12 мес после окончания курса ритуксимаба (на сроках 4,1 ± 2,0 мес). Этапность отмены базовой терапии была следующей: в первые 1–3 мес после лечения ритуксимабом были отменены калимин и циклоспорин. Кортикостероиды отменяли постепенно, соответственно клиническому статусу пациентов, при этом отмечено повышение чувствительности к стероидам даже в небольших поддерживающих дозах. Инфузионные реакции были дозозависимыми и наиболее часто наблюдались при первом введении ритуксимаба и при замедлении скорости инфузии нивелировались. Инфузионные реакции и побочные эффекты отсутствовали в послеинфузионном периоде у 5 (31,25 %) и 8 (50 %) больных соответственно.

1. Sieb J.P. Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clin Exp Immunol 2014;175(3):408–18.

2. Щербакова Н.И., Разумовский А.Ю., Митупов З.Б. и др. Особенности детской миастении с антителами к специфической мышечной тирозинкиназе. Неврологический журнал 2014;19(6):36–43. [Shcherbakova N.I., Razumovskiy A.Yu., Mitupov Z.B. et al. Peculiarities of children's myasthenia with antibodies to specific muscle tyrosine kinase. Nevrologicheskiy zhurnal = Neurological Journal 2014;19(6):36–43. (In Russ.)].

3. Burden S.J., Yumoto N., Zhang W. The role of MuSK in synapse formation and neuromuscular disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(5):a009167.

4. Yumoto N., Kim N.,Burden S.J. Lrp4 is a retrograde signal for presynaptic differentiation at neuromuscular synapses. Nature 2012;489(7416):438–42.

5. Zhang B., Tzartos J.S., Belimezi M. et al. Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis. Arch Neurol 2012;69(4):445–51.

6. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М.: Медицина, 1996. 224 с. [Kuzin M.I., Gecht B.M. Myasthenia. Moscow, Medicine, 1996. 224 p. (In Russ.)].

7. Zebardast N., Patwa H.S., Novella S.P., Goldstein J.M. Rituximab in the management of refractory myasthenia gravis. Muscle Nerve 2010;41(3):375–8.

8. Townsend M.J., Monroe J.G., Chan A.C. B-cell targeted therapies in human autoimmune diseases: an updated perspective. Immunol Rev 2010;237:264–83.

9. Lisak R.P., Ragheb S. The role of B cellactivating factor in autoimmune myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 2012;1274:60–7.

10. Keung B., Robeson K.R., DiCapua D.B. et al. Long-term benefit of rituximab in MuSK autoantibody myasthenia gravis patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(12):1407–9.

11. Barohn R.J., McIntire D., Herbelin L. et al. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score. Ann NY Acad Sci 1998;841:769–72.

12. Bedlack R.S., Simel D.L., Bosworth H. et al. Quantitative myasthenia gravis score: assessment of responsiveness and longitudinal validity. Neurology 2005;64(11):1968–70.

13. Пирадов М.А., Супонева Н.А. Синдром Гийена–Барре: диагностика и лечение. М.: МЕДпресс-информ, 2011. 208 с.

14. [Piradov M.A., Suponeva N.A. Guillain–Barre Syndrome: Diagnostics and Treatment. Moscow: MEDpress-Inform, 2011. 208 p. (In Russ.)].

15. Marinos C. Dalakas. B cells as therapeutic targets in autoimmune neurological disorders. Nat Clin Pract Neurol 2008;10:4.

16. Mixalis L. Kosmidis, Marinos C. Dalakas. Practical considerations on the use of rituximab in autoimmune neurological diseases. Ther Adv Neurol Disord 2010; 3(2):93–105.

17. Гришина Д.А., Супонева Н.А., Пирадов М.А. Синдром Гийена–Барре: особенности восстановления демиелинизирующих и аксональных форм. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2012;6(4):18–25. [Grishina D.A., Suponeva N.A., Piradov M.A. Guillain–Barre Syndrome: Peculiarities of recovery from demyelination and axonal forms. Annaly klinicheskoy i experimentalnoy nevrologii = Annals of Clinical and Experimental Neurology 2012;6(4):18–25. (In Russ.)].

18. Hain B., Jordan K., Deschauer M., Zierz S. Successful treatment of MuSK antibody-positive myasthenia gravis with rituximab. Muscle Nerve 2006;33(4):575–80.

19. Illa I., Diaz-Manera J., Rojas-Garcia R. et al. Sustained response to Rituximab in anti- AChR and anti-MuSK positive myasthenia gravis patients. J Neuroimmunol 2008;201– 202:90–4.

20. Burusnukul P., Brennan T.D., Cupler E.J. Prolonged improvement after rituximab: two cases of resistant muscle-specific receptor tyrosine kinase + myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis 2010;12(2):85–7.

21. Lindberg C., Bokarewa M. Rituximabfor severe myasthenia gravis--experience from five patients. Acta Neurol Scand 2010;122(4);225–8.

22. Koul R., Al Futaisi A., Abdwani R. Rituximab in severe seronegative juvenile myasthenia gravis: review of the literature. Pediatr Neurol 2012;47(3):209–12.

23. Wylam M.E., Anderson P.M., Kuntz N.L., Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. J Pediatr 2003;143(5):674–7.

24. Maddison P., McConville J., Farrugia M.E. et al. The use of rituximab in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(6):671–3.

25. Iorio R., Damato V., Alboini P.E. Efficacy and safety of rituximab for myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 2014 Oct 12.

26. Насонов Е.Л. Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру). Научно-практическая ревматология 2008;1. Приложение 3–10. [Nasonov E.L. Materials of consultation of experts for the register of patients with rheumatoid arthritis that receive rituximab (Mabtera). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Scientific and Practical Rheumatology 2008;1. Appendix: 3–10. (In Russ.)].