Случай наследственной моторной сенсорной нейропатии IVА типа с необычной родословной

Введение. Наследственные моторные сенсорные нейропатии (НМСН) – генетически гетерогенная группа заболеваний периферических нервов, характеризующихся постепенным развитием слабости, гипо-/атрофии мышц, чувствительных нарушений в дистальных отделах конечностей. Среди рецессивных форм в настоящее время наиболее распространенной является НМСН, ассоциированная с изменениями в гене GDAP1 (GDAP1-НМСН).

Цель исследования – представить наблюдение семейного случая аксональной GDAP1-НМСН с необычной родословной. 

Материалы и методы. Проведены клинические, электрофизиологические и молекулярно-генетические исследования больных GDAP1-НМСН и здоровых членов семьи.

Результаты. Представлено описание семьи с аутосомно-рецессивной GDAP1-НМСН с больными в двух не следующих друг за другом поколениях, мутациями как в гомозиготном, так и в компаунд-гетерозиготном состоянии.

Заключение. Особенностью случая является обнаружение больных не только в одном поколении, что характерно для рецессивных форм, а в двух не следующих друг за другом поколениях. Такой тип наследования обусловлен наличием у внука пробанда мутаций в компаунд-гетерозиготном состоянии, что подтверждено молекулярно-генетическим анализом. Описанное наблюдение показывает необходимость проведения полного анализа гена GDAP1 или выявления 2 мутаций в транс-положении независимо от предполагаемого типа наследования для корректного медико-генетического консультирования и профилактики повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Интересно отметить многократно возникавшие инсультопоподобные эпизоды у 2 больных членов семьи, что при GDAP1-НМСН ранее не было описано. Известны случаи нарушения мозгового кровообращения при изменениях в гене MFN2, ответственном за развитие НМСН и так же, как и GDAP1, влияющем на функцию митохондрий в нервных клетках.

1. 2nd Workshop of the European CMT Consortium: 53rd ENMC International Workshop on Classification and Diagnostic Guidelines for Charcot–Marie–Tooth Type 2 (CMT2–HMSN II) and Distal Hereditary Motor Neuropathy (Distal HMN–Spinal CMT). Neuromuscular Disorders 1998(8):426–31. PMID: 9713862.

2. Braathen G.J. Genetic epidemiology of Charcot–Marie–Tooth disease. Acta Neurol Scand Suppl 2012;(193):iv–22. DOI: 10.1111/ane.12013. PMID: 23106488.

3. Dyck P.J., Lambert E.H. Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy. I. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in hereditary polyneuropathies. Arch Neurol 1968;18(6):603–18. PMID: 4297451.

4. Nicholson G., Myers S. Intermediate forms of Charcot–Marie–Tooth neuropathy: a review. Neuromolecular Med 2006;8(1–2):123–30. DOI: 10.1385/NMM:9:1. PMID: 16775371.

5. Tazir M., Bellatache M., Nouioua S., Vallat J.M. Autosomal recessive Charcot–Marie–Tooth disease: from genes to phenotypes. J Peripher Nerv Syst 2013;18(2):113–29. DOI: 10.1111/jns5.12026. PMID: 23781959.

6. Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П. и др. Наследственная моторно-сенсорная полинейропатия типа 4А. Журнал неврологии и психиатрии 2010;110(5):13–6.

7. Щагина О.А., Миловидова Т.Б., Булах М.В., Поляков А.В. Исследование рецессивных форм НМСН у российских больных с использованием новой медицинской технологии «Система детекции в одной пробирке частых мутаций при рецессивных наследственных моторно-сенсорных нейропатиях». Медицинская генетика 2016;15(3):35–9.

8. Pezzini I., Geroldi A., Capponi S. et al. GDAP1 mutations in Italian axonal Charcot-Marie-Tooth patients: phenotypic features and clinical course. Neuromuscul Disord 2016;26(1):26–32. DOI: 10.1016/j.nmd.2015.09.008. PMID: 26525999.

9. Marttila M., Kytövuori L., Helisalmi S. et al. Molecular epidemiology of Charcot– Marie–Tooth disease in Northern Ostrobothnia, Finland: a population-based study. Neuroepidemiology 2017;49 (1–2):34–9. DOI: 10.1159/000478860. PMID: 28810241.

10. Eggermann K., Gess B., Häusler M. et al. Hereditary neuropathies: clinical presentation and genetic panel diagnosis. Deutsches Ärzteblatt Int 2018;115(6): 91–7. DOI:10.3238/arztebl.2018.0091.

11. van Paassen B.W., Bronk M., Verhamme C. et al. Pseudodominant inheritance pattern in a family with CMT2 caused by GDAP1 mutations. J Peripher Nerv Syst 2017;22(4):464–7. DOI: 10.1111/ jns.12236. PMID: 28837237.

12. Bird T.D. GDAP1-related hereditary motor and sensory neuropathy. Gene Reviews. University of Washington, Seattle; 1993–2018.

13. Moroni I., Morbin M., Milani M. et al. Novel mutations in the GDAP1 gene in patients affected with early-onset axonal Charcot–Marie–Tooth type 4A. Neuromuscul Disord 2009;19(7):476–80. DOI: 10.1016/j.nmd.2009.04.014. PMID: 19500985.

14. Niemann A., Ruegg M., La Padula V. et al. Ganglioside-induced differentiation associated protein 1 is a regulator of the mitochondrial network: new implications for Charcot–Marie–Tooth disease. J Cell Biol 2005;170(7):1067–78. DOI: 10.1083/jcb.200507087. PMID: 16172208.

15. Baxter R.V., Ben Othmane K., Rochelle J.M. et al. Ganglioside-induced differentiationassociated protein-1 is mutant in Charcot–Marie–Tooth disease type 4A/8q21. Nature Genet 2002;30(1):21–2. DOI: 10.1038/ng796. PMID: 11743579.

16. Cuesta A., Pedrola L., Sevilla T. et al. The gene encoding ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 is mutated in axonal Charcot–Marie–Tooth type 4A disease. Nature Genet 2002;30(1):22–4. DOI: 10.1038/ng798. PMID: 11743580.

17. Claramunt R., Pedrola L., Sevilla T. et al. Genetics of Charcot–Marie–Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect. J Med Gene 2005;42(4):358–65. DOI: 10.1136/jmg.2004.022178. PMID: 15805163.

18. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика 2017;(7):4–17. [Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B. et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics 2017;(7):4–17. (In Russ)].

19. Kabzińska D., Kotruchow K., Cegielska J. et al. A severe recessive and a mild dominant form of Charcot–Marie–Tooth disease associated with a newly identified Glu222Lys GDAP1 gene mutation. Acta Biochim Pol 2014;61(4):739–44. PMID: 25337607.

20. Zimoń M., Baets J., Fabrizi G.M. et al. Dominant GDAP1 mutations cause predominantly mild CMT phenotypes. Neurology 2011;77(6):540–8. DOI: 10.1212/WNL.0b013e318228fc70. PMID: 21753178.

21. Sivera R., Espinós C., Vílchez J.J. et al. Phenotypical features of the p.R120W mutation in the GDAP1 gene causing autosomal dominant Charcot–Marie–Tooth disease. J Peripher Nerv Syst 2010;15(4):334–44. DOI: 10.1111/j.1529-8027.2010.00286.x. PMID: 21199105.

22. Kabzińska D., Strugalska-Cynowska H., Kostera-Pruszczyk A. et al. L239F founder mutation in GDAP1 is associated with a mild Charcot–Marie–Tooth type 4C4 (CMT4C4) phenotype. Neurogenetics 2010;11(3):357–66. DOI: 10.1007/s10048-010-0237-6. PMID: 20232219.

23. Sevilla T., Cuesta A., Chumillas M.J. et al. Clinical, electrophysiological and morphological findings of Charcot–Marie– Tooth neuropathy with vocal cord palsy and mutations in the GDAP1 gene. Brain 2003;126(Pt 9):2023–33. DOI: 10.1093/brain/awg202. PMID: 12821518.

24. Rodondi N., Locatelli I., Aujesky D. et al. Framingham risk score and alternatives for prediction of coronary heart disease in older adults. 2012;7(3):e34287. DOI: 10.1371/journal.pone.0034287.

25. DiMauro S., Hirano M. MELAS. 2001 GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993– 2018. PMID: 20301411.

26. Jahani-Asl A., Cheung E.C., Neuspiel M. et al. Mitofusin 2 protects cerebellar granule neurons against injury induced cell death. J Biol Chem 2007;282(33): 23788–98. DOI: 10.1074/jbc. M703812200. PMID: 17537722.

27. Chung K.W., Cho S.Y., Hwang S.J. et al. Early-onset stroke associated with a mutation in mitofusin 2. Neurology 2008;70(21):2010–1. DOI: 10.1212/01.wnl.0000312513.96457.7a. PMID: 18490623.

28. Procaccio V., Bris C., Chao de la Barca J.M. et al. Perspectives of drug-based neuroprotection targeting mitochondria. Rev Neurol (Paris) 2014;170(5):390–400. DOI: 10.1016/j.neurol.2014.03.005. PMID: 24792485.