Митохондриальные нарушения при нервно-мышечной патологии

Введение. С появлением новых препаратов — аналогов метаболитов митохондрий актуальным становится широкое введение в практику методов исследования для оценки функции митохондрий у больных с неврологической патологией и другими заболеваниями.

Цель исследования — определить изменение внутриклеточной активности митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы, α -глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы) при нервно-мышечных заболеваниях.

Материалы и методы. Обследовали 74 больных с нервно-мышечными заболеваниями. Оценивали активность 4 ферментов митохондрий, участвующих в углеводном обмене (лактатдегидрогеназа), обмене аминокислот (глутаматдегидрогеназа), жирных кислот (α -глицерофосфатдегидрогеназа) и II комплексе дыхательной цепи митохондрий (сукцинатдегидрогеназа). Для цитохимического исследования активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови использовали метод, предложенный A.G.E. Pearse в модификации Р.П. Нарциссова.

Результаты. Наибольшие изменения выявлены при миотонической дистрофии: статистически достоверное снижение среднего значения активности всех исследуемых ферментов (р <0,05). При наследственной моторно-сенсорной нейропатии I типа снижена активность сукцинатдегидрогеназы и глутаматдегидрогеназы (р <0,05), при II типе — есть отклонения показателей активности митохондриальных ферментов, более выраженные по сравнению с Iтипом, но статистически не значимо (р >0,05). У больных миастенией было отмечено снижение активности α - глицерофосфатдегидрогеназы и глутаматдегидрогеназы (р <0,05). Средние значения показателей активности сукцинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы были также снижены (р >0,05). При миопатии Ландузи—Дежерина активность сукцинатдегидрогеназы, α-глицерофосфатдегидрогеназы  и глутаматдегидрогеназы были снижены, из них только для а-глицерофосфатдегидрогеназы р <0,05. При анализе каждого случая в группах больных с исследуемой патологией было показано, что кроме пациентов с миотонической дистрофией, при которой у всех больных снижалась активность сукцинатдегидрогеназы, α -глицерофосфатдегидрогеназы и глутаматдегидрогеназы, в остальных случаях у части больных исследуемая активность ферментов не изменялась.

Заключение. Существуют методы исследования этих метаболитов в плазме крови. Также исследуют активность митохондриальных ферментов. При нервно-мышечных заболеваниях имеются нарушения работы митохондрий. Следовательно, надо рассматривать таких пациентов и как «метаболических больных» и назначать им назначать метаболическую, антиоксидантную терапию.

1. Afshin-Majd S., Bashiri K., Kiasalari Z. et al. Acetyl-l-carnitine protects dopaminergic nigrostriatal pathway in 6-hydroxydopamine-mduced model of Parkinson’s disease in the rat. Biomed Pharmacother 2017;89:1-9. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.02.007. PMID: 28199883.

2. Yoritaka A., Kawajiri S., Yamamoto Y. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of reduced coenzyme Q10 for Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2015;21(8):911-6. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2015.05.022. PMID: 26054881.

3. Li Z., Wang P., Yu Z. et al. The effect of creatine and coenzyme q10 combination therapy on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. Eur Neurol 2015;73(3—4):205—11. DOI: 10.1159/000377676. PMID: 25792086.

4. Joshi A.U., Ebert A.E., Haileselassie B., Mochly-Rosen D. Drp1/Fis1-mediated mitochondrial fragmentation leads to lysosomal dysfunction in cardiac models of Huntington’s disease. J Mol Cell Cardiol 2019;127:125-33. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.12.004.

5. Zhou Z., Austin G.L., Young L.E.A. et al. Mitochondrial metabolism in major neurological diseases. Cells 2018;23(12):pii: E229. DOI: 10.3390/cells7120229. Review. PMID: 30477120.

6. Gautam M., Jara J.H., Kocak N. et al. Mitochondria, ER, and nuclear membrane defects reveal early mechanisms for upper motor neuron vulnerability with respect to TDP-43 pathology. Acta Neuropathol 2019;137(1):47-69. DOI: 10.1007/s00401-018-1934-8. PMID: 30450515.

7. Lu M.H., Zhao X.Y., Yao P.P., Xu D.E., Ma Q.H. The Mitochondrion: A Potential Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease. Neurosci Bull 2018;34(6):1127—30. DOI: 10.1007/s12264-018-0310-y.

8. Civiletto G., Dogan S.A., Cerutti R. et al. Rapamycin rescues mitochondrial myopathy via coordinated activation of autophagy and lysosomal biogenesis. EMBO Mol Med 2018;10(11):pii:e8799. DOI: 10.15252/emmm.201708799. PMID: 30309855.

9. Van Giau V., An S.S.A., Hulme J.P. Mitochondrial therapeutic interventions in Alzheimer’s disease. J Neurol Sci 2018;395:62-70. DOI: 10.1016/j.jns.2018.09.033. PMID: 30292965.

10. Ranganathan S., Harmison G.G., Meyertholen K. et al. Mitochondrial abnormalities in spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2009;18(1):27—42. DOI 10.1093/hmg/ddv561. PMID:29931346.

11. McClelland C., Manousakis G., Lee M.S. Progressive External Ophthalmoplegia. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16(6):53. DOI: 10.1007/s11910-016-0652-7. PMID:29938308.

12. Santacatterina F., Chamorro M., de Arenas C.N. et al. Quantitative analysis of proteins of metabolism by reverse phase protein microarrays identifies potential biomarkers of rare neuromuscular diseases. J Transl Med 2015;13:65. DOI: 10.1186/s12967-016-0904-y. PMID:29929550.

13. Singh I., Faruq M., Padma M.V. et al. Investigation of mitochondrial DNA variations among Indian Friedreich’s ataxia (FRDA) patients. Mitochondrion 2015;25:1-5. DOI: 10.1016/j.mito. PMID:26321457.

14. Clarke J.T. A clinical guide to inherited metabolic disease. Cambridge: University press, 2010. P. 338. DOI: 10.1017/CBO9780511544682.

15. Sure V.N., Sakamuri S.S.V.P., Sperling J.A. et al. A novel high-throughput assay for respiration in isolated brain microvessels reveals impaired mitochondrial function in the aged mice. Geroscience 2018;40(4):365-75. DOI: 10.1007/s11357-018-0037-8. PMID: 30074132.

16. Donnino M.W., Liu X., Andersen L. et al. Characterization of mitochondrial injury after cardiac arrest (COMICA). Resuscitation 2017;113:56-62. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2016.12.029. PMID: 28126408.

17. Kim A.Y., Jeong K.H., Lee J.H. et al. Glutamate dehydrogenase as a neuroprotective target against brain ischemia and reperfusion. Neuroscience 2017;340: 487-500. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.11.007. PMID: 27845178.

18. Orozco-Ibarra M., Garcia-Morales J., Calvo-Silva FJ. et al. Striatal mitochondria response to 3-nitropropionic acid and fish oil treatment. Nutr Neurosci 2018;21(2):132-42. DOI: 10.1080/1028415X.2016.1237074. PMID: 27682807.

19. Ahmed Alamoudi W., Ahmad F., Acharya S. et al. A simplified colorimetric method for rapid detection of cell viability and toxicity in adherent cell culture systems. J BUON 2018;23(5):1505-13. PMID: 30570879.

20. Qadri R., Namdeo M., Behari M. et al. Alterations in mitochondrial membrane potential in peripheral blood mononuclear cells in Parkinson’s disease: potential for a novel biomarker. Restor Neurol Neurosci 2018;36(6):719—27. DOI: 10.3233/RNN-180852. PMID: 30282380.

21. Monzio C.G., Kleiner G., Bordoni A. et al. Mitochondrial dysfunction in fibroblasts of multiple system atrophy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2018;1864(12):3588—97. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.09.018. PMID: 30254015.

22. Курбатова О.В., Сурков А.Н., Намазова-Баранова Л.С. и др. Митохондриальная дисфункция у детей с печеночными формами гликогеновой болезни. Вестник Российской академии медицинских наук 2014;69(7—8): 78-84. DOI: 10.15690/vramn.v72i3.

23. Jones A.J., Hirst J. A spectrophotometric coupled enzyme assay to measure the activity of succinate dehydrogenase. Anal Biochem 2013;442(1):19—23. DOI: 10.1016/j.ab.2013.07.018. PMID:23886887.

24. Botman D., Tigchelaar W., Van Noorden C.J. Determination of glutamate dehydrogenase activity and its kinetics in mouse tissues using metabolic mapping (quantitative enzyme histochemistry). J Histochem Cytochem 2014;62(11): 802-12. DOI: 10.1369/0022155414549071. PMID: 25124006.

25. Gao M., Liu W., Chen Y., Zhang W. Cytochrome oxidase and succinate dehydrogenase double staining method in mitochondrial myopathy. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2015;44(3):208-9. PMID: 2626876.

26. Kollberg G., Melberg A., Holme E., Oldfors A. Transient restoration of succinate dehydrogenase activity after rhabdomyolysis in iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Neuromuscul Disord 2011;21(2):115-20. DOI: 10.1016/j.nmd.2010.11.010. PMID: 21196119.

27. Gimenes A.C., Bravo D.M., Napolis L.M. et al. Effect of L-carnitine on exercise performance in patients with mitochondrial myopathy. Braz J Med Biol Res 2015;48(4):354—62. DOI: 10.1590/1414-431X20165247. PMID: 9924138.

28. Nicolson G.L. Mitochondrial dysfunction and chronic disease: treatment with natural supplements. Altern Ther Health Med 2014;20(1):18—25. DOI: 10.2307/2700127. PMID: 29859509.

29. Kato K., Mizota T., Hirota K., Fukuda K. Successful perioperative management of a patient with primary systemic carnitine deficiency: a case report. J Anesth 2013;27(1):141—2. DOI:10.1093/bja/ael103. PMID: 29938387.

30. Han L.S., Ye J., Qiu WJ. et al. Primary carnitine deficiency in 17 patients: diagnosis, treatment and follow up. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2012;50(6):405—9. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310. PMID: 29902860.

31. LoMauro A., D’Angelo M.G., Aliverti A. Assessment and management of respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy: current and emerging options. Ther Clin Risk Manag 2015;11:1475-88. DOI: 10.2147/TCRM.S87876. PMID: 29928125.

32. Mercuri E., Muntoni F. Efficacy of idebenone in Duchenne muscular dystrophy. Lancet 2015;385(9979):1704—6. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00562-6. PMID: 29937195.

33. Buyse G.M., Voit T., Schara U. et al. DELOS Study Group. Efficacy of idebenone on respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy not using glucocorticoids (DELOS): a double-blind randomised placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2015;385(9979):1748—57. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00562-6. PMID: 29937195.

34. Лукьянова Л.Д., Кирова Ю.И., Германова Э.Л. Роль сукцината в регуляции срочной экпресссии HIF-1A при гипоксии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2017;164(9):273—9.

35. Lukyanova L.D., Kirova Y.I. Mito-chondria-cjntrolled signaling mechanisms of brain protection in hypoxia. Frontiers in Neuroscience 2015;9(OCT):320. DOI: 10.3389/fnins.2015.00320. PMID: 26483619.

36. Lukyanova L.D., Kirova Y.I., Germanova E.L. Energotropic effect of intermittent hypoxia: role of succindt-depend signaling. Intermittent Hypoxia and Human Diseases London, 2012. P. 239—252.

37. Влодавец Д.В., Белоусова Е.Д., Сухоруков В.С., Харламов Д.А. Способ лечения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий путем коррекции вторичных митохондриальных изменений. Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2009. 28 с.

38. Stvolinsky S., Boldyrev A., Toropova K. et al. Carnosine and its(S)-Trolox™ derivative protect animals against oxidative stress. Amino Acids 2012;43:165—70. DOI: 10.1007/s00726-012-1256-4. PMID: 22389054.

39. Stvolinsky S.L., Bulygina E.R., Fedorova T.N. et al. Biological activity of novel synthetic derivatives of carnosine. Cellular and Molecular Neurobiology 2010;30(3):395—404. DOI: 10.1007/s10571-009-9462-7. PMID: 19798566.

40. Федорова Т.Н., Стволинский С.Л., Куликова О.И. и др. Эффективность нейропротекторного действия карнозина в составе нанолипосом и S-тро-локс-карнозина в условиях окислительного стресса in vitro и in vivo. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2016;10(1):47—52.

41. Гринио Л.П. Роль карнозина при патологии мышц. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2011;10:62—7.