Preview

Нервно-мышечные болезни

Расширенный поиск

Разнообразие фенотипов, связанных с геном VCP: клиническое наблюдение и обзор литературы

https://doi.org/10.17650/2222-8721-2021-11-1-25-38

Полный текст:

Аннотация

Введение. Ген VCP, кодирующий многофункциональный белок валозин, вызывает ряд редких аутосомно-доминантных клинических форм с поздним началом и разнообразными симптомами (мышечная дистрофия, в части случаев с включениями в мышцах; костная болезнь Педжета; лобно-височная деменция; боковой амиотрофический склероз; более редкие симптомы), сочетания которых варьируют, в частности, внутрисемейно. Редкость патологии и необычное сочетание симптомов затрудняют клиническую диагностику. Молекулярно-генетические методы необходимы для установления диагноза.
Цель исследования – описать первый российский семейный случай VCP-связанной патологии, диагностированный методом клинического экзомного секвенирования, представить обзор литературы о малоизвестной болезни.
Материалы и методы. В русской семье с 4 больными в 2 поколениях обследованы 2 больных, 3 клинически здоровых возможных гетерозиготных носителей и мать больных, не имеющая риска носительства; получены сведения о 2 умерших больных. Методы: клинико-генеалогический; биохимические: определение креатинфосфокиназы и альфа-глюкозидазы в крови; молекулярно-генетические: клиническое экзомное секвенирование, семейная верификация по Сэнгеру, биоинформатический анализ.
Результаты. У пробанда 48 лет и его брата 50 лет с прежним диагнозом наследственной нейропатии выявлена проксимальная мышечная дистрофия с началом в 43–45 лет, быстрым прогрессированием и умеренно повышенным уровнем креатинфосфокиназы (341–572 Ед/л). У пробанда с 45 лет болезнь Педжета; брат в этом плане не обследован, клинических симптомов нет. У обоих нет явной деменции (специальное обследование не проводили). Третий брат с 32 лет страдал типичным боковым амиотрофическим склерозом, очевидно, в сочетании с деменцией; умер в 43 года, головной мозг в протоколе аутопсии не описан. Отец с 40 лет с трудом ходил, с 43 лет с опорой; интеллект, речь, глотание не страдали; не обследован: умер в 48 лет (болезнь сердца?). Клиническое экзомное секвенирование у пробанда выявило в экзоне 5 гена VCP частую мутацию с.463С>T (p.Arg155Cys) в гетерозиготном состоянии. При семейном секвенировании по Сэнгеру мутация найдена у пробанда и брата, а также у здоровых сестры 36 лет, дочери 22 лет и сына 15 лет (доклиническая стадия болезни).
Выводы. Наблюдение иллюстрирует многообразие VCP-связанной патологии и важность учета в клинической диагностике всего спектра фенотипов. Установленный диагноз позволяет проводить медико-генетическое консультирование в семьях.

Об авторах

Г. Е. Руденская
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия

Галина Евгеньевна Руденская 

115522 Москва, ул. Москворечье, 1



О. Л. Миронович
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия

115522 Москва, ул. Москворечье, 1



А. Ф. Муртазина
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия

115522 Москва, ул. Москворечье, 1



О. А. Щагина
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия

115522 Москва, ул. Москворечье, 1



Список литературы

1. Watts G.D., Wymer J., Kovach M.J. et al. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin containing protein. Nat Genet 2004; 36(4):377–81. DOI: 10.1038/ng1332. PMID: 15034582.

2. Kimonis V. Inclusion body myopathy with Paget disease of bone and/or frontotemporal dementia. 2007 May 25. In: GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 1993–2020.

3. Sequence Variant Nomenclature v.2.15.11. Available at: http://varnomen.hgvs.org/ recommendations/DNA.

4. Genome aggregation database. Available at: https://gnomad.broadinstitute.org/.

5. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5): 405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868.

6. Kim E.J., Park Y.E., Kim D.S. et al. Inclusion body myopathy with Paget disease of bone and frontotemporal dementia linked to VCP p.Arg155Cys in a Korean family. Arch Neurol 2011;68(6): 787–96. DOI: 10.1001/archneurol.2010.376. PMID: 21320982.

7. Benatar M., Wuu J., Fernandez C. et al. Motor neuron involvement in multisystem proteinopathy: implications for ALS. Neurology 2013;80(20):1874–80. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182929fc3. PMID: 23635965.

8. Mehta S., Khare M., Ramani R. et al. Genotype-phenotype studies of VCPassociated inclusion body myopathy with Paget disease of bone and/or frontotemporal dementia. Clin Genet 2013;83(5): 422–31. DOI: 10.1111/cge.12000. PMID: 22909335.

9. Regensburger M., Türk M., Pagenstecher A. et al. VCP-related multisystem proteinopathy presenting as early-onset Parkinson disease. Neurology 2017;89:746–8. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004240. PMID: 28724584.

10. Al-Obeidi E., Al-Tahan S., Surampalli A. et al. Genotype-phenotype study in patients with valosin-containing protein mutations associated with multisystem proteinopathy. Clin Genet 2018;93(1):119–25. DOI: 10.1111/cge.13095. PMID: 28692196.

11. Schröder R., Watts G.D., Mehta S.G. et al. Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotemporal dementia. Ann Neurol 2005; 57(3):457–61. DOI: 10.1002/ana.20407. PMID: 15732117.

12. Palmio J., Sandell S., Suominen T. et al. Distinct distal myopathy phenotype caused by VCP gene mutation in a Finnish family. Neuromuscul Disord 2011;21: 551–5. DOI: 10.1016/j.nmd.2011.05.008. PMID: 21684747.

13. Weihl C.C., Temiz P., Miller S.E. et al. TDP-43 accumulation in inclusion body myopathy muscle suggests a common pathogenic mechanism with frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiat 2008;79(10):1186–9. DOI: 10.1136/jnnp.2007.131334. PMID: 18796596.

14. Tan R., Devenney E., Dobson-Stone C. et al. Cerebellar integrity in the amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia continuum. PLoS One 2014;9(8): e105632. DOI: 10.1371/journal.pone. 0105632. PMID: 25144223.

15. Bocchetta M., Cardoso M.J., Cash D. et al. Patterns of regional cerebellar atrophy in genetic frontotemporal dementia. Neuroimage Clin 2016;11: 287–90. DOI: 10.1016/j.nicl.2016.02.008. PMID: 26977398.

16. Chen Y., Kumfor F., Landin-Romero R. et al. The cerebellum in frontotemporal dementia: a meta-analysis of neuroimaging studies. Neuropsychol Rev 2019;29(4):450–64. DOI: 10.1007/s11065-019-09414-7. PMID: 31428914.

17. McBride T.I. Paget’s disease and muscular dystrophy: report of an unusual association in one family. Scott Med J 1966;11:238–43. DOI: 10.1177/003693306601100702. PMID: 5953945.

18. Varelas P.N., Bertoni T.E., Kapaki E., Papagerogiou C.T. Paget’s disease of bone and motor neuron disease. Muscle Nerve 1997;5:630. PMID: 9140378.

19. Tucker W.S.Jr., Hubbard W.H., Stryker T.D. et al. A new familial disorder of combined lower motor neuron degeneration and skeletal disorganization. Trans Assoc Am Phys 1982;95:126–34. PMID: 7182974.

20. Kimonis V.E., Kovach M.J., Waggoner B. et al. Clinical and molecular studies in a unique family with autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy and Paget disease of bone. Genet Med 2000;2: 232–41. DOI: 10.1097/00125817200007000-00006. PMID: 11252708.

21. Kovach M.J., Waggoner B., Leal S.M. et al. Clinical delineation and localization to chromosome 9p13.3-p12 of a unique dominant disorder in four families: hereditary inclusion body myopathy, Paget disease of bone, and frontotemporal dementia. Mol Genet Metab 2001; 74(4):458–75. DOI: 10.1006/mgme.2001.3256. PMID: 11749051.

22. The Human Gene Mutation Database. Available at: https://portal.biobaseinternational.com/.

23. Kim H.J., Kim N.C., Wang Y.D. et al. Mutations in prion-like domains in hnRNPA2B1 and hnRNPA1 cause multisystem proteinopathy and ALS. Nature 2013;495:467–73. DOI: 10.1038/nature11922. PMID: 23455423.

24. Haubenberger D., Bittner R.E., RauchShorny S. et al. Inclusion body myopathy and Paget disease is linked to a novel mutation in the VCP gene. Neurology 2005;65:1304–5. DOI: 10.1212/01.wnl. 0000180407.15369.92. PMID: 16247064.

25. Van der Zee J., Pirici D., Van Langenhove T. et al. Clinical heterogeneity in 3 unrelated families linked to VCP p.Arg159His. Neurology 2009;73:626–32. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181b389d9. PMID: 19704082.

26. Viassolo V., Previtali S.C., Schiatti E. et al. Inclusion body myopathy, Paget’s disease of the bone and frontotemporal dementia: recurrence of the VCP R155H mutation in an Italian family and implications for genetic counselling. Clin Genet 2008;74(1):54–60. DOI: 10.1111/ j.1399-0004.2008.00984.x. PMID: 18341608.

27. Gu J.M., Ke Y.H., Yue H. et al. A novel VCP mutation as the cause of atypical IBMPFD in a Chinese family. Bone 2013;52:9–16. DOI: 10.1016/j. bone.2012.09.012. PMID: 23000505.

28. Papadimas G.K., Paraskevas G.P., Zambelis T. et al. The multifaceted clinical presentation of VCP-proteinopathy in a Greek family. Acta Myol 2017;36(4):203–6. PMID: 29770363.

29. Sacconi S., Camaño P., de Greef J.C. et al. Patients with a phenotype consistent with facioscapulohumeral muscular dystrophy display genetic and epigenetic heterogeneity. J Med Genet 2012;49(1):41–6. DOI: 10.1136/jmedgenet-2011-100101. PMID: 21984748.

30. Kimonis V.E., Mehta S.G., Fulchiero E.C. et al. Clinical studies in familial VCP myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia. Am J Med Genet Part A 2008;146A:745–57. DOI: 10.1002/ajmg.a.31862. PMID: 18260132.

31. Johnson J.O., Mandrioli J., Benatar M. et al. Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS. Neuron 2010;68:857–64. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.11.036. PMID: 21145000.

32. Jerath N., Crockett C., Moore S. et al. Rare manifestation of a c.290C>T, p.Gly97Glu VCP mutation. Case Rep Genet 2015;2015:239167.DOI: 10.1155/2015/239167. PMID: 25878907.

33. De Souza P., Bortholin T., Dias B. et al. New genetic causes for complex hereditary spastic paraplegia. J Neurol Sci 2017; 379:283–92. DOI: 10.1016/j.jns. 2017.06.019. PMID: 28716262.

34. DeJesus-Hernandez M., Desaro P., Johnston A. et al. Novel p.Ile151Val mutation in VCP in a patient of African American descent with sporadic ALS. Neurology 2011;77(11):1102–3. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31822e563c. PMID: 21880997.

35. Kelly L., Williams K., Solski J. et al. Mutation analysis of VCP in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Аging 2012;33(7):1488.e15–6. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.11.022. PMID: 22196955.

36. Zou Z.Y., Liu M.S., Li X.G., Cui L.Y. Screening of VCP mutations in Chinese amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurobiol Aging 2013;34(5):1519.e3–4. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2012. 10.002. PMID: 23102936.

37. Koppers M., van Blitterswijk M., Vlam L. et al. VCP mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2012;33(4):837.e7–13. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.006. PMID: 22078486.

38. Tiloca C., Ratti A., Pensato V. et al. Mutational analysis of VCP gene in familial amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2012;33(3):630.e1–2. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.025. PMID: 22137929.

39. Abramzon Y., Johnson J., Scholz S. et al. Valosin-containing protein (VCP) mutations in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2012;33(9):2231. e1–6. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2012. 04.005. PMID: 22572540.

40. De Bot S., Schelhaas H., Kamsteeg E., van de Warrenburg B. Hereditary spastic paraplegia caused by a mutation in the VCP gene. Brain J Neurol 2012;135:e223. DOI: 10.1093/brain/ aws201. PMID: 22991237.

41. Van de Warrenburg B., Schouten M., De Bot S. Clinical exome sequencing for cerebellar ataxia and spastic paraplegia uncovers novel gene-disease associations and unanticipated rare disorders. Eur J Hum Genet 2016;24(10):1460–6. DOI: 10.1038/ejhg.2016.42. PMID: 27165006.

42. Shih Y.T., Hsueh Y.P. The involvement of endoplasmic reticulum formation and protein synthesis efficiency in VCPand ATL1-related neurological disorders. J Biomed Sci 2018;25(1):2. DOI: 10.1186/ s12929-017-0403-3. PMID: 29310658.

43. Clemen C., Tangavelou K., Strucksberg K.-H. et al. Strumpellin is a novel valosincontaining protein binding partner linking hereditary spastic paraplegia to protein aggregation diseases. Brain 2010;133(10): 2920–41. DOI: 10.1093/brain/awq222. PMID: 20833645.

44. Tesson C., Koht J., Stevanin G. Delving into the complexity of hereditary spastic paraplegias: how unexpected phenotypes and inheritance modes are revolutionizing their nosology. Hum Genet 2015;134:511–38. DOI: 10.1007/s00439-015-1536-7. PMID: 25758904.

45. Gonzalez M.A., Feely S.M., Speziani F. et al. A novel mutation in VCP causes Charcot–Marie–Tooth type 2 disease. Brain 2014;137:2897–902. DOI: 10.1093/brain/awu224. PMID: 25125609.

46. Gite J., Milko E., Brady L., Baker S. Phenotypic convergence in Charcot– Marie–Tooth 2Y with novel VCP mutation. Neuromuscul Disord 2020;30(3): 232–5. DOI: 10.1016/j.nmd.2020.02.002. PMID: 32165109.

47. Chan N., Le C., Shieh P. et al. Valosincontaining protein mutation and Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2012;18:107–9. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2011.07.006. PMID: 21816654.

48. Spina S., Van Laar A., Murrell J. et al. Frontotemporal dementia associated with a valosin-containing protein mutation: report of three families. FASEB J 2008;22:58.4. DOI: 10.1096/fasebj.22.1_supplement.58.4.

49. Fujimaki M., Kanai K., Funabe S. et al. Parkinsonism in a patient with valosincontaining protein gene mutation showing: a case report. J Neurol. 2017;264(6): 1284–6. DOI: 10.1007/s00415-017-8467-2. PMID: 28364293.

50. Pirici D., Vandenberghe R., Rademakers R. et al. Characterization of ubiquitinated intraneuronal inclusions in a novel Belgian frontotemporal lobar degeneration family. J Neuropathol Exp Neurol 2006;65:289–301. DOI: 10.1097/01.jnen.0000205147.39210.c7. PMID: 16651890.

51. Majounie E., Traynor B.J., Chiò A. et al. Mutational analysis of the VCP gene in Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2012;33:209. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging. 2011.07.011. PMID: 21920633.

52. Siuda J., Fujioka S., Wszolek Z. Parkinsonian syndrome in familial frontotemporal dementia. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(9):957–64. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.06.004. PMID: 24998994.

53. Alieva A., Rudenok M., Filatova E. et al. VCP expression decrease as a biomarker of preclinical and early clinical stages of Parkinson’s disease. Sci Rep 2020;10(1):827. DOI: 10.1038/s41598-020-57938-3. PMID: 31964996.

54. Hübbers C.U., Clemen C.S., Kesper K. et al. Pathological consequences of VCP mutations on human striated muscle. Brain 2007;130:381–93. DOI: 10.1093/brain/awl238. PMID: 16984901.

55. Miller T.D., Jackson A.P., Barresi R. et al. Inclusion body myopathy with Paget disease and frontotemporal dementia (IBMPFD): clinical features including sphincter disturbance in a large pedigree. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:583–4. DOI: 10.1136/jnnp.2008.148676. PMID: 19372299.

56. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю. Наследственные нейрометаболические болезни юношеского и взрослого возраста. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 380 c. [Rudenskaya G.E., Zakharova E.Yu. Hereditary neurometabolic disorders in young and adult age. Moscow: GEOTAR-Media, 2018. 380 p. (In Russ.)].


Для цитирования:


Руденская Г.Е., Миронович О.Л., Муртазина А.Ф., Щагина О.А. Разнообразие фенотипов, связанных с геном VCP: клиническое наблюдение и обзор литературы. Нервно-мышечные болезни. 2021;11(1):25-38. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2021-11-1-25-38

For citation:


Rudenskaya G.E., Mironovich O.L., Murtazina A.F., Shchagina O.A. Diversity of VCP-related phenotypes: case report and literature review. Neuromuscular Diseases. 2021;11(1):25-38. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2222-8721-2021-11-1-25-38

Просмотров: 46


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2222-8721 (Print)
ISSN 2413-0443 (Online)