Дифференциальная диагностика миопатии и множественной эпифизарной дисплазии, обусловленной мутациями в гене COMP, в детском возрасте
Т. В. Маркова,
В. М. Кенис,
С. С. Никитин,
Е. В. Мельченко,
Т. C. Нагорнова,
Д. В. Осипова,
А. Э. Алиева,
Я. С. Югено,
Е. Ю. Захарова,
Е. Л. Дадали https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-2-37-46
Аннотация
Введение. Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД) 1‑го типа (OMIM: 132400) – один из семи описанных к настоящему времени генетических вариантов этой группы скелетных дисплазий. Заболевание обусловлено мутациями в гене COMP, локализованном на хромосоме 19р13.1. Наличие мышечной гипотонии и слабости связочного аппарата суставов, а также умеренное повышение уровня активности креатинфосфокиназы часто приводят к ошибочной диагностике миопатии.
Цель исследования – анализ клинико‑генетических характеристик МЭД 1‑го типа, обусловленной мутациями в гене COMP, в выборке российских пациентов и формирование принципов дифференциальной диагностики заболевания с наследственными миопатиями.
Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 8 пациентов из 7 семей в возрасте от 7 до 15 лет с МЭД 1‑го типа, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене COMP. Для уточнения диагноза использовались генеалогический анализ, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике с оценкой психоэмоциональной сферы, рентгенография и таргетное секвенирование панели, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии.
Результаты. Проведен анализ анамнестических данных, клинико‑рентгенологических и молекулярно‑генетических характеристик 8 пациентов с МЭД 1‑го типа, обусловленной мутациями в гене COMP. Первые клинические проявления заболевания регистрировались с 2–3‑летнего возраста и характеризовались изменением походки, быстрой утомляемостью, трудностью подъема по лестнице, частыми падениями при ходьбе, отсутствием возможности самостоятельно встать с пола и из положения на корточках, выраженной гипермобильностью в суставах. В результате проведения электронейромиографического исследования не отмечалось признаков первично‑мышечного поражения. У 2 пациентов обнаружено умеренное повышение уровня активности креатинфосфокиназы в плазме крови до 250–360 Ед/л. Все пациенты в течение нескольких лет наблюдались у неврологов с диагнозом врожденной миопатии. В возрасте 5–6 лет у пациентов возникали боли в коленных и голеностопных суставах, которые расценивались как реактивные, чаще всего ревматические, артропатии. При проведении рентгенологического обследования выявлены типичные признаки поражения эпифизов длинных трубчатых костей, что позволило диагностировать МЭД. В результате анализа секвенирования нового поколения выявлено 7 нуклеотидных вариантов в гене COMP, ответственном за возникновение 1‑го типа этой группы заболеваний. Три из выявленных вариантов зарегистрированы впервые. Как и в ранее описанных выборках, в анализируемой выборке пациентов большинство нуклеотидных вариантов (6 из 7) локализовались в области 8–14‑го экзонов гена COMP и приводили к аминокислотным заменам в повторах кальмодулиноподобного домена белка, и лишь 1 замена была локализована в С‑концевом участке белковой молекулы.
Заключение. МЭД 1‑го типа – генетический вариант скелетных дисплазий, не сопровождающийся значимым снижением роста. У большинства пациентов первыми симптомами заболевания, отмеченными в возрасте 2–3 лет, были нарушение походки, повышенная мышечная утомляемость и приемы Говерса. Наличие этих симптомов наряду с умеренным повышением уровня активности креатинфосфокиназы предшествовало возникновению клинических проявлений скелетной дисплазии, приводя к ошибочной диагностике у пациентов нервно‑мышечного заболевания из группы миопатий. Присоединение к этим симптомам выраженных артралгий приводило к ошибочному диагнозу реактивных артритов. Заподозрить наличие МЭД у пациентов позволяет рентгенологическое исследование длинных трубчатых костей, в результате которого выявляются специфические признаки поражения эпифизов. Для диагностики генетического варианта, обусловленного мутациями в гене COMP, необходимо проведение молекулярно‑генетического анализа.
Об авторах
Т. В. Маркова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
Татьяна Владимировна Маркова
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
В. М. Кенис
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Россия
Россия
196603 Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, 64–68
С. С. Никитин
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Е. В. Мельченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Россия
Россия
196603 Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, 64–68
Т. C. Нагорнова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Д. В. Осипова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
А. Э. Алиева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Я. С. Югено
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Е. Ю. Захарова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Е. Л. Дадали
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России
Россия
Россия
115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Список литературы
1. Anthony S., Munk R., Skakun W. et al. Multiple epiphyseal dysplasia. J Am Acad Orthop Surg 2015;23(3):164–72. DOI: 10.5435/JAAOS-D-13-00173.
2. Fairbank H.A. Dysplasia epiphysealis multiplex. Proc R Soc Med 1946;39(6):315–7.
3. Unger S., Bonafé L., Superti-Furga A. Multiple epiphyseal dysplasia: clinical and radiographic features, differential diagnosis and molecular basis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22(1):19–32. DOI: 10.1016/j.berh.2007.11.009.
4. Briggs M.D., Hoffman S.M., King L.M. et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene. Nat Genet 1995;10(3):330–6. DOI: 10.1038/ng0795-330.
5. Hecht J.T., Hayes E., Haynes R. et al. COMP mutations, chondrocyte function and cartilage matrix. Matrix Biol 2005;23(8):525–33. DOI: 10.1016/j.matbio.2004.09.006.
6. Piróg K.A., Jaka O., Katakura Y. et al. A mouse model offers novel insights into the myopathy and tendinopathy often associated with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Hum Mol Genet 2010;19(1):52–64. DOI: 10.1093/hmg/ddp466.
7. Chapman K.L., Briggs M.D., Mortier G.R. Review: clinical variability and genetic heterogeneity in multiple epiphyseal dysplasia. Pediatr Pathol Mol Med 2003;22(1):53–75. DOI: 10.1080/pdp.22.1.53.75.
8. Piróg K.A., Briggs M.D. Skeletal dysplasias associated with mild myopathy – a clinical and molecular review. J Biomed Biotechnol 2010;2010:686457. DOI: 10.1155/2010/686457.
9. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30.
10. Czarny-Ratajczak M., Lohiniva J., Rogala P. et al. A mutation in COL9A1 causes multiple epiphyseal dysplasia: further evidence for locus heterogeneity. Am J Hum Genet 2001;69(5):969–80. DOI: 10.1086/324023.
11. Chen T.L., Posey K.L., Hecht J.T. et al. COMP mutations: domain-dependent relationship between abnormal chondrocyte trafficking and clinical PSACH and MED phenotypes. J Cell Biochem 2008;103(3):778–87. DOI: 10.1002/jcb.21445.
12. Mabuchi A., Manabe N., Haga N. et al. Novel types of COMP mutations and genotype-phenotype association in pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Hum Genet 2003;112(1):84–90. DOI: 10.1007/s00439-002-0845-9.
13. Liu H.Y., Xiao J.F., Huang J. et al. Diagnosis with multiple epiphyseal dysplasia using whole-exome sequencing in a Chinese family. Chin Med J (Engl) 2017;130(1):104–7. DOI: 10.4103/0366-6999.196568.
14. Jackson G.C., Mittaz-Crettol L., Taylor J.A. et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: a 7-year comprehensive analysis of the known disease genes identify novel and recurrent mutations and provides an accurate assessment of their relative contribution. Hum Mutat 2012;33(1):144–57. DOI: 10.1002/humu.21611.
15. Briggs M.D., Mortier G.R., Cole W.G. et al. Diverse mutations in the gene for cartilage oligomeric matrix protein in the pseudoachondroplasiamultiple epiphyseal dysplasia disease spectrum. Am J Hum Genet 1998; 62(2):311–9. DOI: 10.1086/301713.
16. Hartley C.L., Edwards S., Mullan L. et al. Armet/Manf and Creld2 are components of a specialized ER stress response provoked by inappropriate formation of disulphide bonds: implications for genetic skeletal diseases. Hum Mol Genet 2013;22(25):5262–75. DOI: 10.1093/hmg/ddt383.
17. Briggs M.D., Brock J., Ramsden S.C., Bell P.A. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias. Eur J Hum Genet 2014;22(11):1278–82. DOI: 10.1038/ejhg.2014.30.
18. Kennedy J., Jackson G.C., Barker F.S. et al. Novel and recurrent mutations in the C-terminal domain of COMP cluster in two distinct regions and result in a spectrum of phenotypes within the pseudoachondroplasia – multiple epiphyseal dysplasia disease group. Hum Mutat 2005;25(6):593–4. DOI: 10.1002/humu.9342.
19. Halász K., Kassner A., Mörgelin M. et al. COMP acts as a catalyst in collagen fibrillogenesis. J Biol Chem 2007;282(43):31166–73. DOI: 10.1074/jbc.M705735200.
20. Tan K., Duquette M., Joachimiak A. et al. The crystal structure of the signature domain of cartilage oligomeric matrix protein: implications for collagen, glycosaminoglycan and integrin binding. FASEB J 2009;23(8):2490–501. DOI: 10.1096/fj.08-128090.
21. Posey K.L., Coustry F., Hecht J.T. Cartilage oligomeric matrix protein: COMPopathies and beyond. Matrix Biol 2018;71–72:161–73. DOI: 10.1016/j.matbio.2018.02.023.
22. Jakkula E., Lohiniva J., Capone A. et al. A recurrent R718W mutation in COMP results in multiple epiphyseal dysplasia with mild myopathy: clinical and pathogenetic overlap with collagen IX mutations. J Med Genet 2003;40(12):942–8. DOI: 10.1136/jmg.40.12.942.
Рецензия
Для цитирования:
Маркова Т.В., Кенис В.М., Никитин С.С., Мельченко Е.В., Нагорнова Т.C., Осипова Д.В., Алиева А.Э., Югено Я.С., Захарова Е.Ю., Дадали Е.Л. Дифференциальная диагностика миопатии и множественной эпифизарной дисплазии, обусловленной мутациями в гене COMP, в детском возрасте. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(2):37-46. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-2-37-46
For citation:
Markova T.V., Kenis V.M., Nikitin S.S., Melchenko E.V., Nagornova T.S., Osipova D.V., Alieva A.E., Yugeno Y.S., Zakharova E.Yu., Dadali E.L. Differential diagnosis of myopathy and multiple epiphysal dysplasia caused by mutations in the COMP gene in children. Neuromuscular Diseases. 2022;12(2):37-46. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-2-37-46
Просмотров: 661
Послать статью по эл. почте 