Клинико-генетические характеристики и алгоритм дифференциальной диагностики прогрессирующих мышечных дистрофий, манифестирующих после периода нормального моторного развития

Введение. Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – группа генетически гетерогенных заболеваний, манифестирующих в возрастном диапазоне от раннего детского до взрослого возраста. В зависимости от преимущественной топографии мышечного поражения выделяют поясно-конечностные, дистальные, окулофарингеальные, лице-плече-лопаточно-перонеальные варианты ПМД.

Цель работы – создание алгоритмов дифференциальной диагностики ПМД с различной топографией мышечного поражения.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 192 пациента в возрасте от 1,5 до 66 лет с ПМД с дебютом после периода нормального моторного развития. Диагноз установлен на основании результатов генеалогического анализа, неврологического осмотра, оценки внемышечных проявлений, инструментальных, биохимических молекулярно-генетических исследований.

Результаты. Выделено 4 группы пациентов, различающихся по топографии поражения мышц, и диагностировано 19 генетических вариантов ПМД. Предложен алгоритм диагностики ПМД, манифестирующих после периода нормального моторного развития, в основу которого положены частоты встречаемости отдельных генетических вариантов и их долевая представленность в анализируемой выборке, наличие мажорных мутаций в каузальных генах, особенности фенотипических характеристик, пол больного и возможности проведения этиопатогенетической терапии, разработанной для некоторых генетических вариантов.

Выводы. Использование предложенного алгоритма в клинической практике позволяет значительно снизить экономические и временные затраты на проведение подтверждающей молекулярно-генетической диагностики и своевременно рекомендовать проведение этиопатогенетической терапии при некоторых генетических вариантах этой группы заболеваний. 

1. Emery A.E.H. Seminar: The muscular dystrophies. Lancet 2002;359(9307):687–95. DOI: 1016/S0140-6736(02)07815-7

2. Sewry C.A. Pathological defects in congenital myopathies. Cell Motil 2008;29:231–8. DOI: 10.1007/s10974-008-9155-8

3. Schorling D., Kirschner J., Bonnemann C.G. Congenital muscular dystrophies and myopathies: an overview and update. Neuropediatrics 2017;48(4):247–61. DOI: 10.1055/s-0037-1604154

4. Muscular dystrophy syndromes. Available at: http://neuromuscular.wustl.edu/musdist/lg.html.

5. Anderson L.V., Harrison RM, Pogue R. et al. Secondary reduction in calpain 3 expression in patients with limb girdle muscular dystrophy type 2B and Miyoshi myopathy (primary dysferlinopathies). Neuromuscul Disord 2000;10(8);553–55. DOI: 10.1016/s0960-8966(00)00143-7

6. Bushby K.M. Diagnostic criteria for the limb-girdle muscular dystrophies: report of the ENMC Consortium on limb-girdle dystrophies. Neuromuscul Disord 1995(5):71–4. DOI: 10.1016/0960-8966(93)e0006-g

7. Carrie A., Piccolo F., Leturcq F. et al. Mutational diversity and hot spots in the alpha-sarcoglycan gene in autosomal recessive muscular dystrophy (LGMD2D). J Med Genet 1997;34:470–5. DOI: 10.1136/jmg.34.6.470

8. Urtasun M., Saenz A., Roudaut C. et al. Limb-girdle muscular dystrophy in Guipuzcoa (Basque Country, Spain). Brain 1998;121(9):1735–47. DOI: 10.1093/brain/121.9.1735

9. Pogoda T.V., Krakhmaleva I.N., Lipatova N.A. et al. High incidence of 550delA mutation of CAPN3 in LGMD2 patients from Russia. Hum Mutat 2000;15(3):295. DOI: 10.1002/(sici)1098- 1004(200003)15:33.0.co;2-8

10. Brockington M., Blake D. J., Prandini P. et al. Mutations in the fukutin-related protein gene (FKRP) cause a form of congenital muscular dystrophy with secondary laminin α2 deficiency and abnormal glycosylation of α-dystroglycan. Am J Hum Gen 2001;69(6):1198–209. DOI: 10.1086/324412

11. De Paula F., Vainzof M., Passos Bueno M.R. et al. Clinical variability in calpainopathy – what makes the difference? Eur J Hum Genet 2002;10:825–32. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200888

12. Poppe M., Cree L., Bourke J. et al. The phenotype of limb-girdle muscular dystrophy type 2I. Neurology 2003;60(8):1246–51. DOI: 10.1212/01.wnl.0000058902.88181.3d

13. Moreira E.S., Vainzof M., Suzuki O.T. et al. Genotype-phenotype correlations in 35 Brazilian families with sarcoglycanopathies including the description of three novel mutations. J Med Genet 2003;40(2):12–20. DOI: 10.1136/jmg.40.2.e12

14. Canki-Klain N., Milic A., Kovac B. Prevalence of the 550delA mutation in calpainopathy (LGMD 2A) in Croatia. Am J Med Genet 2004;125(2):152–6. DOI: 10.1002/ajmg.a.20408

15. Walter M.C. FKRP (826C>A) frequently causes limb-girdle muscular dystrophy in German patients. J Med Gen 2004;41(4):e50. DOI: 10.1136/jmg.2003.013953

16. Hackman P., Juvonen V., Sarparanta J. et al. Enrichment of the R77C alpha-sarcoglycan gene mutation in Finnish LGMD2D patients. Muscle Nerve 2005;31(2):199–204. DOI: 10.1002/mus.20267

17. Balci B., Aurino S., Haliloglu G. et al. Calpain-3 mutations in Turkey. Eur J Pediatr 2006;165(5):293–8. DOI: 10.1007/s00431-005-0046-3

18. Mercuri E., Topaloglu H., Brockington M. et al. Spectrum of brain changes in patients with congenital muscular dystrophy and FKRP gene mutations. Arch Neurol 2006;63:251–7. DOI: 10.1001/archneur.63.2.251

19. Sveen M.L., Schwartz M., Vissing J. High prevalence and phenotype-genotype correlations of limb girdle muscular dystrophy type 2I in Denmark. Ann Neurol 2006;59: 808–15. DOI: 10.1002/ana.20824

20. Рыжкова О.П., Билева Д.С., Дадали Е.Л. и др. Клинико-генетические характеристики поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофии 2А типа. Медицинская генетика 2010;9(11):3–10.

21. Trevisan C.P., Pastorello E, Tomelleri G. et al. Genotypephenotype analysis in 2,405 patients with a dystrophinopathy using the UMD-DMD database: A model of nationwide knowledgebase. Hum Mutat 2009. DOI: 10.1002/humu

22. Nallamilli B.R., Ankala A., Hegde M. Molecular diagnosis of Duchenne muscular dystrophy. Curr Protocol Hum Genet 2014;83(9):1–29. DOI: 10.1002/0471142905.hg0925s83

23. Bladen C.L., Salgado D., Monges S. et al. The TREAT-NMD DMD global database: analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Hum Mutat 2015;36(4):395–402. DOI: 10.1002/humu.22758

24. Kumar S.H., Athimoolam K., Suraj M. et al. Comprehensive genetic analysis of 961 unrelated Duchenne muscular dystrophy patients: focus on diagnosis, prevention and therapeutic possibilities. PLoS One 2020;15(6):e0232654. DOI: 10.1371/journal.pone.0232654

25. Rosalki S.B. Serum enzymes in disease of skeletal muscle. Clin Lab Med 1989;9(4):767–81.

26. Zatz M., Rapaport D., Vainzof M. et al. Serum creatine-kinase (CK) and pyruvate-kinase (PK) activities in Duchenne (DMD) as compared with Becker (BMD) muscular dystrophy. J Neurol Sci 1991;102(2):190–6. DOI: 10.1016/0022-510x(91)90068-i

27. Шаркова И.В., Дадали Е.Л., Рыжкова О.П., Евдокименков В.Н. Сравнительный анализ особенностей фенотипов поясноконечностных мышечных дистрофий 2А и 2I типов. Нервно-мышечные болезни 2013;(2):39–44. DOI: 10.17650/2222-8721-2015-5-3-42-49

28. Шаркова И.В., Дадали Е.Л., Угаров И.В. и др. Сравнительный анализ особенностей фенотипов двух распространенных генетических вариантов поясно-конечностной мышечной дистрофии. Нервно-мышечные болезни 2015;5(3):42–9. DOI: 10.17650/2222-8721-2015-5-3-42-48

29. Никитин С.С., Куцев С.И., Басаргина Е.Н. и др. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с болезнью Помпе. Нервно-мышечные болезни 2016;6(1):11–43. DOI: 10.17650/2222-8721-2016-6-1-11

30. Li H., Chen Q., Liu F. et al. Clinical and molecular genetic analysis in Chinese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles. J Hum Genet 2011;56:335–8. DOI: 10.1038/jhg.2011.15

31. Mori-Yoshimura M., Oya Y., Yajima H. et al. GNE myopathy: a prospective natural history study of disease progression. Neuromuscul Disord 2014;24(5):380–6. DOI: 10.1016/j.nmd.2014.02.008

32. Chamova T., Guergueltcheva V., Gospodinova M. et al. GNE myopathy in Roma patients homozygous for the p.I618T founder mutation. Neuromuscul Disord 2015;25(9):713–8. DOI: 10.1016/j.nmd.2015.07.004

33. Pogoryelova O., Wilson I.J., Mansbach H. et al. GNE genotype explains 20 % of phenotypic variability in GNE myopathy. Neurol Genet 2019;5:e308. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000308

34. Park Y.E., Kim D.S., Choi Y.C., Shin J.H. Progression of GNEmyopathy based on the patient-reported outcome. J Clin Neurol 2019;15(3):275–84. DOI: 10.3988/jcn.2019.15.3.275

35. Upadhyaya M., Cooper D.N. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: clinical medicine and molecular cell biology. Garland Science/BIOS Scientific, Abingdon Google Scholar 2004. DOI: 10.3109/9780203997352.086

36. Nikolic A., Ricci G., Sera F. et al. Clinical expression of facioscapulohumeral muscular dystrophy in carriers of 1–3 D4Z4 reduced alleles: experience of the FSHD Italian National Registry. BMJ 2016;6:e007798. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-007798

37. Fratter C., Gorman G.S., Stewart J.D. et al. The clinical, histochemical, and molecular spectrum of PEO1 (Twinkle)-linked adPEO. Neurology 2010;74(20):1619–26. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181df099f

38. Tang S., Wang J., Lee N.-C. et al. Mitochondrial DNA polymerase mutations: an ever expanding molecular and clinical spectrum. J Med Genet 2011;48(10):669–81. DOI: 10.1136/jmedgenet-2011-100222

39. Orsucci D., Angelini C., Bertini E. et al. Revisiting mitochondrial ocular myopathies: a study from the Italian Network. J Neurol 2017;264(8):1777–84. DOI: 10.1007/s00415-017-8567-z

40. Rodriguez-Lopez D., Garcia-Cardaba L.M., Blazquez A. et al. Clinical, pathological and genetic spectrum in 89 cases of mitochondrial progressive external ophthalmoplegia. J Med Genet 2020;57:643–6. DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106649