Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I–IV: особенности молекулярно-генетической диагностики

Проксимальная спинальная мышечная атрофия (СМА) типов I–IV – наиболее частое аутосомно-рецессивное нейромышечное заболевание, вызываемое мутациями в гене SMN1, кодирующем белок выживаемости мотонейронов. Характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью вследствие поражения двигательных нейронов передних рогов спинного мозга. Классификация заболевания основана на времени его начала, тяжести течения и продолжительности жизни. Выявление мажорной мутации делеции экзонов 7 и/или 8 гена SMN1 является качественным, надежным и чувствительным диагностическим тестом. Ген SMN1 имеет почти полный гомолог – ген SMN2, что затрудняет анализ гетерозиготного носительства заболевания. Поэтому определение статуса носителя основано на количественном анализе числа копий гена SMN1. В работе освещаются проблемы и новые возможности в молекулярно-генетической диагностике проксимальной СМА.

1. Pearn J.H. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet 1980;26;1(8174):919–22.

2. Pearn J.H., Walton J.N. A clinical and genetic study of adult-onset spinal muscular atrophy. The autosomal recessive form as a discrete disease entity. Brain 1978;101:591–606.

3. Crawford T.O. Spinal Muscular Atrophies. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence. A Clinician's Approach by Jones H.R., De Vivo D.C. and Darras B.T. 2003. Chpt. 8. P. 145–166.

4. Prior T.W., Russman B.S. Spinal muscular atrophy. Gene Review, 2003.

5. Tsao B., Stojic A.S. Spinal muscular atrophy. Emedicine, 2009.

6. Burglen L., Lefebvre S., Clermont O. et al. Structure and organization of the human survival motor neuron (SMN) gene. Genomics 1996;32:479–82.

7. Courseaux A., Richard F., Grosgeorge J. et al. Segmental duplications in euchromatic regions of human chromosome 5: a source of evolutionary instability and transcriptional innovation. Genome Res 2003;13:369–81.

8. Lorson C.L., Hahnen E., Androphy E.J., Wirth B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6307–6311.

9. Monani U.R., Lorson C.L., Parsons D.W. et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet 1999;8:1177–83.

10. Vyas C., Bechade C., Riveau B. et al. Involvement of survival motor neuron (SMN) protein in cell death. Hum Mol Genet 2002;11:2751–64.

11. Tizzano E., Baiget M. Molecular bases of spinal muscular atrophy: the survival motoneuron gene. Contributions to Science 2001;2: 35–42.

12. Ruggiu M., McGovern V.L., Lotti F. et al. A Role for SMN Exon 7 Splicing in the Selective Vulnerability of Motor Neurons in Spinal Muscular Atrophy. Mol Cell Biol 2012;32(1):126.

13. Feldkotter M., Schwarzer V., Wirth R. et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time LightCycler PCR: Fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet 2002;70:358–68.

14. Jedrzejowska M., Milewski M., Zimowsk i J. et al. Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease. Acta Biochim Pol 2009;56:103–8.

15. Zapletalova E., Hedvicakova P., Koza k L. et al. Analysis of point mutations in the SMN1 gene in SMA patients bearing a single SMN1 copy. Neuromuscul Disord 2007;17(6):476–81.

16. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Рудеская Г.Е. и др. Анализ фено-генотипической корреляции у российских больных СМА I–IV типа. Мед генетика 2012;11(11):15–21.

17. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляко в А.В. Анализ носительства делеций в гене SMN, ответственном за возникновение спинальной мышечной атрофии I–IV типа. Мед генетика 2012;1(1):3–9.

18. http://mrc-holland.com

19. Chen K.L., Wang Y.L., Rennert H. et al. Duplications and de novo deletions of the SMNt gene demonstrated by fl uorescencebased carrier testing for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet 1999;85:463–9.

20. Ogino S., Wilson R.B. SMN dosage analysis and risk assessment for spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet 2002;70:1596–8.

21. Wang C.H., Carter T.A., Das K. et al. Extensive DNA deletion associated with severe disease alleles on spinal muscular atrophy homologues. Ann Neurol 1997;42:41–9.

22. Le T.T., Pham L.T., Butchbach M.E. et al. SMN Delta7, the major product of the centromeric survival motor neuron (SMN2) gene, extends survival in mice with spinal muscular atrophy and associates with fulllength SMN. Hum Mol Genet 2005;14:845–57.

23. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляко в А.В. Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I–IV типо в. Мед генетика 2011;10(5):15–21.