Дифференциальная диагностика митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефаломиопатии. Первое клиническое описание в России

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (МНГИЭ) – генетически гетерогенная группа редких, неуклонно прогрессирующих аутосомно-рецессивных заболеваний. МНГИЭ вызывается мутациями в генах ядерной ДНК, вторично приводящими к множественным делециям и истощению митохондриальной ДНК. Наиболее частой причиной МНГИЭ являются мутации в гене тимидинфосфорилазы (TYMP), локусе 22q13. Экспрессия измененного белка TYMP приводит к поражению тканей в пищеварительной и нервной системе и определяет основные клинические проявления МНГИЭ. Ранняя постановка диагноза и своевременно начатое лечение больных позволяет отсрочить появление летальных осложнений при МНГИЭ. Однако своевременную диагностику МНГИЭ затрудняют выраженный клинический полиморфизм, полисистемный характер нарушений, манифестация с поражения различных органов и систем, протекающих часто схоже с большой группой наследственных и приобретенных заболеваний. Мы представляем подробное описание случая МНГИЭ с новой мутацией c.1001T>G в гене TYMP, гипергонадотропным гипогонадизмом, декрементом при ритмической стимуляции, не описанным ранее в литературе, и разбор дифференциальной диагностики МНГИЭ и схожих заболеваний.

1. Hirano M., Silvestri G., Blake D.M. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): clinical, biochemical, and genetic features of an autosomal recessive mitochondrial disorder. Neurology 1994;44:721–7.

2. Papadimitriou A., Comi G.P., Hadjigeorgiou G.M. et al. Partial depletion and multiple deletions of muscle mtDNA in familial MNGIE syndrome. Neurology 1998;51:1086–92.

3. El-Hattab A.W., Scaglia F. Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neurotherapeutics 2013;10(2):186–98.

4. Hirano M., Nishigaki Y., Martì R. Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy (MNGIE): A Disease of Two Genomes. The Neurologist 2004;10:8–17.

5. Hirano M., Garcia-de-Yebenes J., Jones A. C. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome maps to chromosome 22q13.32-qter. Am J Hum Genet 1998;63:526–33.

6. Brown N.S., Bicknell R. Thymidine phosphorylase, 2-deoxy-D-ribose and angiogenesis. Biochem J 1998; 334(Pt 1):1–8.

7. Nishino I., Spinazzola A., Hirano M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 1999;283:689–92.

8. Spinazzola A., Marti R., Nishino I. et al. Altered thymidine metabolism due to defects of thymidine phosphorylase. J Biol Chem 2002;277:4128–33.

9. Martì R., Spinazzola A., Tadesse S. et al. Definitive diagnosis of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy by biochemical assays. Clin Chem 2004;50(1):120–4.

10. Van Goethem G., Schwartz M., Löfgren A. et al. Novel POLG mutations in progressive external ophthalmoplegia mimicking mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Eur J Hum Genet 2003;11(7):547–9.

11. Shaibani A., Shchelochkov O.A., Zhang S. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy due to mutations in RRM2B. Arch Neurol 2009;66:1028–32.

12. Marti R., Nishigaki Y., Hirano M. Elevated plasma deoxyuridine in patients with thymidine phosphorylase deficiency. Biochem Biophys Res Commun 2003;303:14–18.

13. Okamura K., Santa T., Nagae K. et al. Congenital oculoskeletal myopathy with abnormal muscle and liver mitochondria. J Neurol Sci 1976;27:79–91.

14. Libernini L., Lupis C., Mastrangelo M. et al. Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy: novel pathogenic mutations in thymidine phosphorylase gene in two Italian brothers. Neuropediatrics 2012;43:201–18.

15. Garone C., Tadesse S., Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain 2011;134 (Pt 11):3326–32.

16. Teitelbaum J., Berde C., Nurko S. et al. Diagnosis and management of MNGIE syndrome in children: case report and review of the literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35(3):377–83.

17. Bedlack R.S., Tuan V.U., Hammans S. et al. MNGIE neuropathy: five case mimicking chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2004;29:364–8.

18. Rivier F., Meyer P., Walther-Louvie U. et al. Врожденные мышечные дистрофии: классификация и диагностика. Нервно-мышечные болезни 2014;(1):6–20. [Rivier F., Meyer P., Walther-Louvie U. et al. Congenital muscular dystrophies: classification and diagnostic strategy. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular disease j 2014;(1):6–20. (In Russ.)].

19. Millar W.S., Lignelli A., Hirano M. MRI of Five Patients with Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy. AJR 2004;182:1537–41.

20. Nishino I., Spinazzola A., Papadimitriou A. et al. MNGIE: An autosomal recessive disorder due to thymidine phosphorylase mutations. Ann Neurol 2000;47:792–800.

21. Van der Knaap M.S., Valk J. Magnetic resonance of myelin, myelination, and myelin disorders, 2nd ed. Berlin: Springer, 1995. P. 350–361.

22. http://neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html#ks.

23. Barrientos A., Casademont J., Genis D. et al. Sporadic heteroplasmic single 5.5 kb mitochondrial DNA deletion associated with cerebellar ataxia, hypogonadotropic hypogonadism, choroidal dystrophy, and mitochondrial respiratory chain complex I deficiency. Hum Mutat 1997;10:212–6.

24. Kalkan I.H., Tayfur O., Oztaş E. et al. A novel finding in MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy): hypergonadotropic hypogonadism. Hormones (Athens) 2012;11(3):377–9.

25. Pontarin G., Gallinaro L., Ferraro P. et al. Origins of mitochondrial thymidine triphosphate: Dynamic relations to cytosolic pools. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:12159–64.

26. Rahman S., Hanna M.G. Diagnosis and therapy in neuromuscular disorders: diagnosis and new treatments in mitochondrial diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(9):943–53.

27. Lara M.C., Weiss B., Illa I. et al. Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE. Neurology 2006;67(8):1461–3.

28. Peedikayil M.C., Kagevi E.I., Abufarhaneh E. et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy treated with stem cell transplantation: A case report and review of literature. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2015; Jan 6.

29. Filosto M., Scarpelli M., Tonin P. et al. Course and management of allogeneic stem cell transplantation in patients with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. J Neurol 2012;259(12):2699–706.

30. Li J.N., Han D.Y., Ji F. et al. Successful cochlear implantation in a patient with MNGIE syndrome. Acta Otolaryngol 2011;131(9):1012-6.