Опыт применения препарата онасемноген абепарвовек у детей со спинальной мышечной атрофией 5q c 2 и 3 копиями гена SMN2 в условиях многопрофильного центра г. Санкт-Петербурга

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности терапии онасемноген абепарвовеком (ОА) у пациентов в возрасте 1–34 мес со спинальной мышечной атрофией (СМА) 5q c 2 и 3 копиями гена SMN2 на доклиническом и манифестном этапах развития болезни в условиях Детского городского многопрофильного клинического специализированного центра высоких медицинских технологий г. Санкт-Петербурга.

Материалы и методы. Согласно законодательным актам Российской Федерации и по решению Федерального консилиума, дети с диагнозом СМА без предшествующей патогенетической терапии получали генозаместительную терапию ОА в условиях муниципального детского многопрофильного клинического стационара г. Санкт-Петербурга. Исходно и после генозаместительной терапии, длившейся 24 мес, каждые 6 мес оценивали клиническую эффективность по шкалам двигательной оценки HINE-2 (качественная неврологическая шкала для оценки неврологического статуса у младенцев), CHOP INTEND (для детей, не способных к самостоятельному сидению), HFMSE (для пациентов, способных к самостоятельному сидению). Одновременно контролировали безопасность терапии ОА по изменениям клинико-лабораторных и инструментальных показателей.

Результаты. Терапию ОА получили 19 детей в возрасте 1–34 мес с массой тела менее 21 кг в период с июня 2022 г. по январь 2025 г. Средняя динамика по моторным шкалам каждые 6 мес у детей с доклинической и манифестной СМА составила: по CHOP INTEND – +16,1 балла, по HFMSE – +13,5 балла; отмечены качественные изменения в неврологическом статусе, фиксированные по шкале HINE-2. Нежелательные явления (слабость/сонливость, пирексия, тошнота, рвота) развивались через 3–5 дней после введения препарата и имели транзиторный характер. У всех пациентов выявлялась иммуноопосредованная гиперферментемия печени разной степени тяжести: чаще всего отмечалось повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы менее двукратной нормы – у 15 (78,9 %) детей в диапазоне 3–4 нед; у 2 (10,5 %) детей регистрировали вторую волну гиперферментемии на 7–8-й неделе. Выраженная гиперферментемия при уровнях аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, превышающих двукратное, но меньших, чем 5-кратное значение верхней границы нормы, и уровнях алан инаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, превышающих 5-кратное значение верхней границы нормы, возникла у 3 (15,7 %) детей, что потребовало изменения дозы и длительности приема преднизолона. Тромбоцитопения развивалась у пациентов на доклинической и манифестной стадиях СМА – в 4 (21,0 %) и 11 (57,8 %) случаях соответственно. Нормализация количества тромбоцитов происходила в период от 2 до 4 нед. Уровень тропонина I меньше двукратного повышения верхней границы нормы выявлялся у 10 (52,6 %) детей в диапазоне 2–8 нед и снижался на фоне приема поддерживающих доз преднизолона. Все отклонения лабораторных показателей имели разные сроки нормализации – от 10 дней до 11 мес; при этом значимого клинического ухудшения, требующего перевода пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии, зарегистрировано не было.

Выводы. Использование ОА для лечения СМА 5q с 2 или 3 копиями гена SMN2 на доклинической и манифестной стадиях заболевания у детей в возрасте от 1 до 34 мес демонстрирует высокую эффективность и приемлемый профиль безопасности. Получение оптимальных результатов определяется клиническими проявлениями на момент генозаместительной терапии и коморбидным фоном.

1. Boemer F., Caberg J. H., Dideberg V. et al. Newborn screening for SMA in Southern Belgium. Neuromuscul Disord 2019;29(5): 343–9. DOI: 10.1016/j.nmd.2019.02.003

2. Schwartz O., Vill K., Pfaffenlehner M. et al. Clinical effectiveness of newborn screening for spinal muscular atrophy: A nonrandomized controlled trial. JAMA Pediatr 2024;178(6): 540–7. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2024.0492

3. Cooper K., Nalbant G., Sutton A. et al. Systematic review of newborn screening programmes for spinal muscular atrophy. Int J Neonatal Screen 2024;10(3):49. DOI: 10.3390/ijns10030049

4. Lefebvre S., Bürglen L., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80(1):155–65. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90460-3

5. Prior T. W. Spinal muscular atrophy diagnostics. J Child Neurol 2007;22(8):952–6. DOI: 10.1177/0883073807305668

6. Efimova I. Y., Zinchenko R. A., Marakhonov A. V. et al. epidemiology of spinal muscular atrophy based on the results of a large-scale pilot project on 202,908 newborns. Pediatr Neurol 2024;156:147–54. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2024.04.015

7. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q: клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. 83 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/593_1.

8. Диль А. В., Назаров В. Д., Сидоренко Д. В. и др. Исследование особенностей генетических изменений гена SMN1 при спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни 2022;12(3):36–44. DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-3-36-44

9. Инструкция по медицинскому применению препарата Золгенсма (раствор для инфузий). Регистрационное удостоверение № ЛП-007675 от 09.12.2021.

10. Постановление Правительства Российской Федерации от 21 мая 2021 г. № 769 «Об утверждении Правил обеспечения оказания медицинской помощи (при необходимости за пределами Российской Федерации) конкретному ребенку с тяжелым жизнеугрожающим или хроническим заболеванием, в том числе редким (орфанным) заболеванием, либо группам таких детей» (с изменениями и дополнениями).

11. Постановление Правительства Российской Федерации от 15 февраля 2023 г. № 229 «О внесении изменений в некоторые акты правительства Российской Федерации по вопросу деятельности фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями, «Круг добра».

12. Артемьева С. Б., Папина Ю. О., Шидловская О. А. и др. Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России. Нервно-мышечные болезни 2022;12(1): 29–38. DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38.

13. Кокорина А. А., Никитин С. С. Промежуточный анализ результатов лечения детей раннего возраста со спинальной мышечной атрофией 5q, получивших генозаместительную терапию препаратом онасемноген абепарвовек. Клинические наблюдения. Вопросы современной педиатрии 2022;21(6S): 535–47. DOI: 10.15690/vsp.v21i6S.2497

14. Hoy S. M. Onasemnogene abeparvovec: First global approval. Drugs 2019;79(11):1255–62. DOI: 10.1007/s40265-019-01162-5

15. Strauss K. A., Farrar M. A., Muntoni F. et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: The phase III SPR1NT trial. Nat Med 2022;28(7):1381–9. DOI: 10.1038/s41591-022-01866-4

16. Al-Zaidy S. A., Kolb S. J., Lowes L. et al. AVXS-101 (onasemnogene abeparvovec) for SMA1: Comparative study with a prospective natural history cohort. J Neuromuscul Dis 2019;6(3):307–17. DOI: 10.3233/JND-190403

17. Day J. W., Finkel R. S., Chiriboga C. A. et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): An open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021;20(4):284–93. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00001-6

18. Mendell J. R., Al-Zaidy S. A., Lehman K. J. et al. Five-year extension results of the phase 1 START trial of onasemnogene abeparvovec in spinal muscular atrophy. JAMA Neurol 2021;78(7): 834–41. DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.1272

19. CTEP Trial Development and Conduct. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf.

20. Невмержицкая К. С., Сапего Е. Ю., Морозова Д. А. Краткосрочная безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у 10 пациентов со спинальной мышечной атрофией: когортное исследование. Вопросы современной педиатрии 2021;20(6s):589–94. DOI: 10.15690/vsp.v20i6S.2367